Strategische und regulatorische Aspekte für Kombinationsprodukte
Der Weg zur Notified Body Opinion
Für Zulassungsinhaber von Kombinationsprodukten ergeben sich Anforderungen an die Dokumentation und das anwendbare Zulassungsverfahren des Gesamtprodukts, abhängig von dessen regulatorischer Einordnung.
In der Europäischen Union erfolgt die Einordnung von Kombinationsprodukten auf Grundlage der hauptsächlichen Wirkungsweise des Produkts. Entfaltet das Produkt seine Hauptwirkung pharmakologisch, unterliegt es dem Arzneimittelrecht (siehe auch European Medicines Agency, EMA) und ist im Rahmen eines Zulassungsantrags bei der Behörde einzureichen.
Für den Medizinproduktanteil ist darzulegen, dass die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen der Medizinprodukteverordnung erfüllt sind, was im Regelfall durch eine Bewertung durch eine Benannte Stelle und durch die Notified Body Opinion gemäß der Medizinprodukteverordnung (EU) 2017/745 (MDR) Artikel 117 ausgesagt wird.
Informationen zur Definition von Kombinationsprodukten sowie zur Bewertung der Hauptwirkung (Primary Mode of Action, PMOA) sind den entsprechenden Fachartikeln der qtec group zu finden.
Was ist eine Notified Body Opinion (NBOp)?
Gemäß Artikel 1 Absatz (9) der ist für integrale Kombinationsprodukte mit der Hauptwirkung des Arzneimittels die Einbindung einer benannten Stelle für die Bewertung des Medizinprodukteteil erforderlich. Der Antragsteller muss nachweisen, dass der integrierte Medizinprodukteteil die grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen der MDR (EU) 2017/745 gemäß Anhang I erfüllt. Die Darstellung der Nachweise und erläuternde Dokumentation wird bezüglich der Konformität von einer Benannten Stelle bewertet. Die daraus resultierende Stellungnahme, die Notified Body Opinion, wird anschließend Bestandteil des Zulassungsdossiers (Module 3.2.R), welches bei den nationalen europäischen Arzneimittelbehörden oder EMA eingereicht wird.
Voraussetzung für den erfolgreichen Erhalt einer Notified Body Opinion sind neben einer fundierten und kohärenten Dokumentation insbesondere eine strukturierte interne Zusammenarbeit sowie ein kontinuierlicher und transparenter Austausch mit der benannten Stelle.
Ein interner Prozess zur Einholung einer Notified Body Opinion unterstützt dabei, den Ablauf übersichtlich, effizient und regulatorisch sicher umzusetzen.
Bereit für eine sichere Notified Body Opinion?
Lass uns gemeinsam prüfen, wie dein Kombinationsprodukt regulatorisch optimal aufgestellt ist – von der PMOA-Bewertung bis zur strukturierten NBOp-Dokumentation.
Wie gelangt man zu einer Notified Body Opinion?
Bestätigt die Analyse des PMOA die Hauptwirkung des Arzneimittels, ist für das Medizinprodukt eine Notified Body Opinion dem Zulassungsdossier, der Marketing Authorisation Application (MAA) beizulegen.
Wie geht der Hersteller nun weiter vor?
Bevor der Prozess zur Erlangung der Notified Body Opinion beginnt, lohnt sich ein Blick auf die grundlegenden strategischen Fragen. Dazu gehört zunächst die Einschätzung, welcher Entwicklungszeitraum für das Kombinationsprodukt realistisch erforderlich ist. Ebenso wichtig ist die Überlegung, wann das Produkt zur Zulassung eingereicht werden – also zu welchem Zeitpunkt das Zulassungsdossier einschließlich der Notified Body Opinion bei der Behörde vorliegen soll.
Parallel dazu müssen die Rahmenbedingungen der Benannten Stelle geklärt werden:
- Wie funktioniert das Antragsverfahren?
- Welche Unterlagen verlangt die Benannte Stelle bereits zu Beginn?
- Und welche initialen Informationen sind bereits mit dem Antragsformular zu liefern?
Ein weiterer zentraler Punkt betrifft die Überprüfung der möglichen Review-Zeiten. Benannte Stellen arbeiten mit definierten, jedoch auslastungsabhängigen Bearbeitungszeitfenstern. Diese sind in die interne Projektplanung zu integriert. Nur wenn Einreichungstermine, Entwicklungsmeilensteine und Review-Kapazitäten sauber abgestimmt sind, kann der Hersteller sicherstellen, dass der gesamte Zulassungsprozess ohne Verzögerungen verläuft.
Ein oft unterschätzter Punkt ist die Frage nach Varianten eines Kombinationsprodukts. Eine frühzeitige Klärung, ob diese durch eine gemeinsame Nachweis-Dokumentation und somit in einer einzigen Notified Body Opinion abgedeckt werden können, ist entscheidend für Aufwand, Kosten und spätere Änderungsprozesse.
Maßgeblich ist dabei die Frage, in welchem Umfang sich Varianten auf die zugrunde liegende Dokumentation auswirken; insbesondere, ob und in welcher Weise sich das Risikoprofil verändert, welche grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) unterschiedlich betroffen sind und ab welchem Punkt Anpassungen nicht nur der Notified Body Opinion, sondern auch des Zulassungsdossiers erforderlich werden. Darüber hinaus ist zu prüfen, welche Änderungen am Arzneimittel potenziell Auswirkungen auf den Medizinproduktanteil haben und damit möglicherweise eine Aktualisierung oder erneute Einholung einer Notified Body Opinion notwendig machen könnten.
Eine frühzeitige strategische Planung, idealerweise in enger Abstimmung mit der Benannten Stelle, kann dazu beitragen, Zeit- und Kostenaufwände zu reduzieren und die Umsetzbarkeit zukünftiger Änderungen deutlich zu verbessern.
Einbindung der Benannten Stelle
Es ist zu empfehlen, frühzeitig den Austausch mit der Benannten Stelle zu suchen, um offene Fragen, Erwartungen und Anforderungen vorab zu klären. Dies ermöglicht eine passgenaue regulatorische Strategie und reduziert das Risiko unerwarteter Rückfragen oder Verzögerungen während der Bewertungs- und Genehmigungsphase.
Ein guter Start ist es, im ersten Meeting die Schnittstelle zwischen Arzneimittel und Medizinprodukt transparent zu machen und die therapeutische Funktionsweise des Produkts zu erklären. Dies hilft dem Reviewer der Benannten Stelle, das Produkt gut zu verstehen und Sie entsprechend zu unterstützen.
Folgende Inhalte sind beispielsweise in einem ersten Meeting mit der Benannten Stelle sinnvoll:
- Klärung der Klassifizierung und Bestätigung PMOA-Bewertung
- Festlegung von Bewertungsumfang und der einzureichenden Unterlagen
- Vorstellung der voraussichtlichen Projektzeitschiene
- Vorläufiger Entwicklungsplan
- Abstimmung bezüglich der Verfügbarkeit der Benannten Stelle sowie interner Projektabläufe
Erst wenn diese Aspekte geklärt und bestätigt sind, ist die Grundlage geschaffen, um einen strukturierten Projektplan für die Entwicklung und Dokumentation des Gesamtproduktes zu erstellen.
Dokumentation smart strukturieren
Sind Umfang und Anforderungen gemeinsam mit der Benannten Stelle festgelegt, kann mit der Erstellung der GSPR-Nachweisdokumentation des Medizinprodukts begonnen werden. Ergänzend zu der tabellarischen Darstellung der grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß Anhang I der MDR sowie den zugehörigen Nachweisen ist eine erläuternde Dokumentation erforderlich, die sich an der Struktur des Anhangs II der MDR orientieren kann.
In der Praxis hat es sich bewährt, mit der Benannten Stelle abzustimmen, wie die einzelnen Anhänge benannt und strukturiert werden und in welcher Form sie später in der Notified Body Opinion referenziert werden sollen. Das erleichtert die interne Arbeit und verhindert Missverständnisse.
Genauso entscheidend ist die richtige Balance in der Detailtiefe. Entscheidend ist, sich auf die für die Benannte Stelle relevanten Inhalte zu konzentrieren und eine logisch aufgebaute, gut verständliche Dokumentation bereitzustellen.
Weiterhin ist zu definieren, wie die Dokumentation mit den Anhängen verlinkt wird. Auch hier erleichtern eine einheitliche Struktur, eindeutige Referenzen und eine intuitive Navigation es der Benannten Stelle erheblich, sich schnell zurechtzufinden – und beschleunigen damit den gesamten Bewertungsprozess.
Während der Entwicklung sollten weitere Q&A-Runden mit der Benannten Stelle stattfinden, in denen offene Punkte oder Projektverzögerungen besprochen werden können. Es empfiehlt sich, den Austausch mit der Benannten Stelle nachvollziehbar zu dokumentieren und den Beteiligten Gesprächsprotokolle zur Verfügung zu stellen, diese auch in der Projektdokumentation abzulegen.
Und wenn sich etwas ändert?
Alle relevanten Änderungen am Design, Herstellprozess, Risikoprofil, an der Arzneistoff-Funktion oder am User Interface sind gemäß der üblichen Change-Control-Prozedur innerhalb des Entwicklungsprozesses zu bewerten. Die Benannte Stelle ist bei diesen Änderungen am Design einzubinden.
DER Meilenstein: Der Erhalt der Notified Body Opinion
Nach Abschluss und interner Freigabe der Dokumentation wird diese zur formalen Prüfung an die Benannte Stelle übermittelt.
Die Benannte Stelle prüft diese innerhalb der vertraglich vereinbarten Fristen und erstellt einen Bericht mit Anmerkungen und ggf. offenen Punkten. Diese Fragen oder Abweichungen müssen beantwortet und – falls erforderlich – durch weitere Anhänge oder Nachweise ergänzt werden. Die Dokumentation selbst wird im Zuge der Beantwortung korrigiert, jedoch nicht erneut vollständig bei der Benannten Stelle eingereicht.
Nach der Bewertung und der Klärung der Rückfragen bestätigt die Benannte Stelle schließlich die Sicherheit und Konformität des Medizinprodukteteils – in Form der Notified Body Opinion. Die vollständige Stellungnahme umfasst meist viele Seiten und kann auf Wunsch zusätzlich als Zusammenfassung bereitgestellt werden, die für das Zulassungsdossier ausreichend ist.
Life Cycle Management der Kombinationsprodukte
Im Rahmen des Life Cycle Managements gibt es zwei Aspekte, die bei Kombinationsprodukten zu beachten sind:
Erstens: Wie sind die Post Market Surveillance-Aktivitäten für das Produkt geregelt?
In vielen Fällen greifen hier primär die pharmarechtlichen Vorgaben, da das Produkt regulatorisch in erster Linie ein Arzneimittel ist. Dennoch sollte klar und nachvollziehbar dokumentiert sein, wie die Marktbeobachtung und Meldepflichten auch den Medizinprodukteteil abdecken. Es ist hilfreich, eine Darstellung der Prozesse mit Erläuterung in der Dokumentation abzubilden.
Zweitens: Das Änderungsmanagement
Jede Änderung am Produkt kann Auswirkungen auf die Notified Body Opinion haben, weshalb diese bewertet werden müssen, ob sie der Benannten Stelle gegenüber genannt werden müssen oder ob eine intern geführte Dokumentation der Änderung ausreicht. Signifikante Änderungen können zu einem einfachen Update, andere eine komplett neue Notified Body Opinion erforderlich machen. Hier bieten das Team NB Positionspapier „Team NB Position Paper on Variations to Drug-Device Combinations (Significant Changes)”, sowie die neue „Guidelines on the details of the various categories of variation […]” (C/2025/5045), Herstellern eine hilfreiche Orientierung.
Grundsätzlich liegt eine wesentliche Änderung vor, wenn sie Einfluss auf die Sicherheit oder Leistung des Medizinprodukteteils hat – also Bereiche betrifft, die im Rahmen der GSPR bewertet werden.
Als Fazit lässt sich festhalten
Die Notified Body Opinion (NBOp) stellt einen wesentlichen regulatorischen Baustein für Kombinationsprodukte (Arzneimittel mit Medizinprodukt) dar, bei denen die primäre Wirkweise (PMOA) vom Arzneimittel ausgeht und der Medizinproduktanteil integraler Bestandteil des Gesamtprodukts ist. Gemäß Artikel 117 der MDR (EU) 2017/745 muss der Antragssteller nachweisen, dass der Medizinprodukteteil die im Anhang I gelisteten grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR) erfüllt. Eine Benannte Stelle bewertet die Dokumentation und erstellt daraufhin die Notified Body Opinion, die anschließend in das Zulassungsdossier einfließt.
Die Erstellung der Dokumentation für das Medizinprodukt erfordert eine klare Struktur und konsistent abgestimmte Anhänge. Regelmäßige Abstimmungen und Q&A-Runden mit der Benannten Stelle tragen maßgeblich zu einem reibungslosen Ablauf bei.
Nach Einreichung des Nachweisdokumentation erfolgt die formale Bewertung durch die Benannte Stelle, einschließlich der Bearbeitung eines möglichen Abweichungsberichts. Nach Klärung der offenen Punkte wird die Notified Body Opinion ausgestellt.
Auch nach der Zulassung bleibt die Notified Body Opinion Bestandteil des Life-Cycle-Managements des Kombinationsprodukts – insbesondere im Rahmen des Post-Market Surveillance und des Änderungsmanagements.
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