„Kombinationsprodukte“ / Medizinprodukt & Arzneimittel
16. Dezember 2020Die Anforderungen gemäß (EU) 2017/745 Medical Device Regulation (MDR)
Zunächst stellt sich die Frage: Was ist ein „Kombinationsprodukt“? Und wer ist zuständig für die Bewertung bzw. Zulassung dieser Art von Produkten? Welche Dokumentation ist erforderlich?
Was ist ein Kombinationsprodukt?
Die US-FDA definiert ein Kombinationsprodukt folgendermaßen: „A product comprised of two or more regulated components that are physically, chemically or otherwise combined or mixed to a single entity“ (21 CFR 3.2(e)).
Es werden hier drei Kategorien von Kombinationsmöglichkeiten unterschieden: „physically combined, co-packaged, cross-labelled“.
Das jeweilige FDA-Lead-Center für die Bewertung (CDER, CBER, CDRH) ergibt sich daraus, welche Komponenten kombiniert werden und welcher dieser Komponenten die Hauptwirkung („primary mode of action“) zugeschrieben wird: „drug device, drug-biologic, device-biologic, drug-device-biologic“. Ist die Zuteilung unklar, kann eine Anfrage an das „Office of Combination Products (OCP)“ gestellt werden.
So geradlinig ist das in der EU leider nicht geregelt, zumal es den Begriff „Kombinationsprodukt“ offiziell hier gar nicht gibt. Produkte, die eine Kombination aus Medizinprodukt und Arzneimittel darstellen, werden entweder als Medizinprodukt oder als Arzneimittel reguliert. Allerdings ist in der Regel trotzdem die Involvierung sowohl einer Benannten Stelle als auch einer Arzneimittelbehörde für die Bewertung bzw. Zulassung des Gesamtproduktes erforderlich.
Mit Inkrafttreten der MDR sind auch die Anforderungen an diese Produkte gestiegen und komplexer geworden. Für viele zusätzliche Produkte, die bisher lediglich durch eine Arzneimittelbehörde zugelassen wurden, ist nun auch die Involvierung einer Benannten Stelle erforderlich. Außerdem sind viele „Kombinationsprodukte“ von Höherklassifizierungen betroffen.
Welche Hauptwirkung hat das Produkt?
Eine wichtige Frage, die sich jeder Hersteller eines „Kombinationsproduktes“ zunächst stellen muss, ist: Welche der beiden Komponenten hat die Hauptwirkung – das Arzneimittel oder das Medizinprodukt? In diesem Zusammenhang relevant ist dabei ebenfalls die Frage nach der Zweckbestimmung des Gesamtproduktes. Daraus ergibt sich dann weitestgehend, ob das Produkt als Medizinprodukt oder als Arzneimittel reguliert wird.
Produkte, bei denen die Hauptwirkung hauptsächlich auf pharmakologischem, immunologischem oder metabolischem Weg erreicht wird, unterliegen der Richtlinie für Humanarzneimittel 2001/83/EG. Ist die Hauptwirkung nicht eindeutig feststellbar, besagt die Richtlinie 2001/83/EG, Artikel 2(2): “In Zweifelsfällen, in denen ein Erzeugnis unter Berücksichtigung aller seiner Eigenschaften sowohl unter die Definition von „Arzneimittel“ als auch unter die Definition eines Erzeugnisses fallen kann, das durch andere gemeinschaftliche Rechtsvorschriften geregelt ist, gilt diese Richtlinie”.
Wie erfolgen die Zulassung bzw. Bewertung?
Ist die Frage nach der Hauptwirkung geklärt, lässt sich die weitere Vorgehensweise bei der Zulassung bzw. Bewertung des Produktes kategorisieren, je nach Art und Weise der Kombination der beiden Komponenten im Gesamtprodukt.
Medizinprodukt mit Arzneimittel als integralem Bestandteil („Single-entity“)
Von „Medizinprodukten mit Arzneimittel als integralem Bestandteil“ spricht man, wenn die Hauptwirkung des Gesamtproduktes dem Arzneimittel zugeschrieben wird und Arzneimittel und Medizinprodukt miteinander verbunden sind („single entity“). Hierzu gehören Produkte, bei denen das Medizinprodukt der Verabreichung des Arzneimittels dient. Beide Komponenten müssen ausschließlich zur Anwendung in dieser Verbindung bestimmt und nicht wiederverwendbar sein. Hier gilt Artikel 117 der MDR. Das Produkt wird gemäß der Arzneimittelrichtlinie 2001/83/EG bzw. Verordnung (EG) 726/2004 reguliert und zugelassen. Das Arzneimitteldossier muss relevante Informationen zum Medizinprodukt enthalten, wie z.B. Produktinformation, Informationen zur Qualität, klinischen Studien und Anwenderstudien sowie GSPR in den entsprechenden Modulen des eCTDs (z.B. Modul 1, 3.2.P./3.2.R. und 5).
Jedoch muss gleichzeitig die Konformität mit den Sicherheits- und Leistungsanforderungen des Medizinprodukteanteils gemäß Annex I der MDR nachgewiesen werden. Wäre für die Konformitätsbewertung des Medizinprodukteanteils für sich allein genommen die Involvierung einer Benannten Stelle erforderlich (Klasse Is/m, IIa, IIb, III), ist der Hersteller verpflichtet, eine Stellungnahme durch eine Benannte Stelle einzuholen („Notified Body Opinion“-NBOp). Diese prüft die Übereinstimmung des Produktes mit den relevanten allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen gemäß MDR und erstellt einen Bericht, der dann als Teil des Marktzulassungsantrages für Arzneimittel bei der Arzneimittelbehörde eingereicht wird (Modul 3.2.R). Dieser Konformitätsnachweis kann alternativ durch ein CE-Zertifikat erbracht werden.
Diese Anforderung ist eine entscheidende Neuerung nach MDR. Zwar musste für diese Art von „Kombinationsprodukten“ bestimmungsgemäß die Medizinproduktekomponente bisher auch die Sicherheits- und Leistungsanforderungen der MDD erfüllen, jedoch war die Involvierung einer Benannten Stelle nicht zwingend erforderlich. Das stellt viele Hersteller vor große Herausforderungen. Eine Benannte Stelle muss gefunden und die erforderliche Dokumentation dort entsprechend eingereicht werden. Dies kann zusätzliche Verzögerungen bei der Marktzulassung bedeuten. Von dieser Regelung nicht betroffen sind bereits auf dem Markt befindliche Produkte. Sobald aber eine signifikante Änderung am Produkt vorgenommen wird, muss eine NBOp eingeholt und der Bericht als Teil der Änderung/ Produktlinienerweiterung bei der Arzneimittelbehörde eingereicht werden.
Zur Produktgruppe der „Medizinprodukte mit Arzneimittel als integralem Bestandteil“ gehören beispielsweise vorgefüllte Spritzen, transdermale Pflaster, vorgefüllte Vernebler und Autoinjektoren.
Medizinprodukt mit ergänzendem Arzneimittelanteil
Geht die Hauptwirkung eines Gesamtproduktes, in dem Medizinprodukt und Arzneimittel miteinander verbunden sind, vom Medizinprodukt aus und dieses wird in seiner Wirkungsweise durch das Arzneimittel unterstützt, spricht man von einem „Medizinprodukt mit ergänzendem Arzneimittelanteil“. Es erfolgt dann die Beurteilung des Produktes durch eine Benannte Stelle gemäß MDR. Diese Art von Produkten werden nach Anhang VIII MDR, Regel 14, der Klasse III zugeordnet. Die Arzneimittelkomponente wird entsprechend der Richtlinie 2001/83/EG bzw. Verordnung (EG) 726/2004 geprüft. Dies erfolgt im Rahmen eines Konsultationsverfahrens, in dem die Benannte Stelle eine nationale Arzneimittelzulassungsbehörde (oder bei entsprechender Zuständigkeit die europäische Arzneimittelbehörde-EMA) konsultiert. Die Benannte Stelle muss dann bei Ihrer Entscheidung das im Rahmen der Konsultation erstellte Gutachten der Zulassungsbehörde gebührend berücksichtigen.
Beispiele für diese Gruppe von Produkten sind Stents mit Antibiotikabeschichtung, Pflaster mit Silberanteil und Katheter mit Heparinbeschichtung.
Separat verpackt („co-packaged“ oder „cross-labelled“)
Sind Arzneimittel und Medizinprodukte-Komponente zum Zeitpunkt der Herstellung nicht miteinander verbunden, werden aber zur Verabreichung miteinander kombiniert, spricht man von „co-packaged“ (bei gemeinsamer Verpackung) oder „cross-labelled“ (bei separater Vermarktung mit dem Hinweis auf eine gemeinsame Verwendung in der Produktinformation). In dieser Kombination kann sowohl das Arzneimittel als auch das Medizinprodukt die Hauptwirkung haben.
Hierbei durchläuft die Medizinproduktekomponente das Konformitätsbewertungsverfahren, welches außer bei Produkten der Klasse I (falls nicht steril, ohne Messfunktion und kein wiederverwendbares chirurgisches Instrument) die Involvierung einer Benannten Stelle erfordert. Relevante Informationen zum Medizinprodukt werden in das Arzneimitteldossier (z.B. Module 1, 3.2.P./3.2.R. bzw. 5) im Rahmen des Marktzulassungsantrages für die Arzneimittelkomponente aufgenommen. Dies betrifft zum Beispiel die Produktinformation, Informationen zur Qualität, klinischen Studien und Anwenderstudien, CE-Zertifikat/ Konformitätserklärung. Gleichzeitig enthält die technische Dokumentation für das Medizinprodukt relevante Angaben zum Arzneimittel, wie zum Beispiel in der Produktinformation, GSPR, Risikomanagementakte, Validierung & Verifizierung, soweit für das Gesamtprodukt relevant.
In diese Kategorie fallen beispielsweise Pulver-Inhalatoren mit Kapseln, Impfstoffe mit separat beiliegender Spritze und Vernebler und Verneblerlösung.
Die qtec-Tabelle vermittelt einen ersten Überblick
Die regulatorischen Anforderungen für „Kombinationsprodukte“ in Europa wurden hier stark vereinfacht dargestellt. Sie können im Einzelfall sehr komplex sein und für jedes Gesamtprodukt ergeben sich andere Fragestellungen, nicht zuletzt zur erforderlichen Dokumentation. Wir unterstützen Sie gerne bei der Umsetzung dieser umfassenden Anforderungen.
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