Die Risikobewertung von Zoonosen
03. Mai 2023und ihre gesetzlichen Anforderungen
Die Verpflichtung des gesetzlichen Herstellers von Medizinprodukten zu einem speziellen Risikomanagement ist im Kapitel II des Anhang I unter den grundlegenden Sicherheits- und Leistungsanforderungen festgelegt. Zudem legt die MDR fest, dass für Materialien tierischen Ursprungs auch die folgenden Verordnungen und Richtlinien anzuwenden sind:
- VO 722/2021 – Anforderungen an unter Verwendung von Gewebe tierischen Ursprungs hergestellte aktive implantierbare medizinische Geräte und Medizinprodukte
- VO 1069/2009 – Hygienevorschriften für nicht für den menschlichen Verzehr bestimmte tierische Nebenprodukte
- KE 2007/453 – Festlegung des BSE-Status von Mitgliedstaaten, Drittländern oder Gebieten davon nach ihrem BSE-Risiko
Für Materialien menschlichen Ursprungs gelten neben der MDR auch diese Verordnungen und Richtlinien. Sie beziehen sich nicht nur auf Medizinprodukte, sondern auch auf Arzneimittel:
- VO 2004/23 – Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Spende, Beschaffung, Testung, Verarbeitung, Konservierung, Lagerung und Verteilung von menschlichen Geweben und Zellen
- RL 2002/98 – Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen
- RL 2001/83 – Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
- VO 1394/2007 – Arzneimittel für neuartige Therapien
Zusätzlich sind Richtlinien der ICH anwendbar sowie Monographien des europäischen Arzneibuches.
Normative Anforderungen
Normative Anforderungen gibt es nur für Medizinprodukte mit Bestandteilen tierischen Ursprungs. Insbesondere ist die Normenreihe der ISO 22442 anzuwenden. Es besteht die Verpflichtung, relevante Veröffentlichungen und Meinungen der Europäischen Kommission, der EFSA, WHO und WOAH (ehemals OIE) zu berücksichtigen. Dies gilt auch für Medizinprodukte mit Bestandteilen humanen Ursprungs und anderen biologischen Stoffen.
Die Normenreihe 22442 beschreibt ausführlich den Risikobewertungsprozess, der für Medizinprodukte mit Bestandteilen tierischen Ursprungs angewendet werden soll. Daher werden die Anforderungen an die Sicherheit eines Medizinproduktes mit Bestandteilen tierischen Ursprunges und die Hinweise, wie die Einhaltung dieser Anforderungen überprüft werden können, im folgenden kurz zusammengefasst.
ISO 22442 Teil 1: Anwendung des Risikomanagements
Der Anwendungsbereich des Teil 1 der ISO 22442 ist das Management von Gefährdungen, die von Medizinprodukten, die aus tierischen Materialien hergestellt sind (MAO), ausgehen können. Dies sind im einzelnen:
- Kontamination mit Bakterien, Pilzen, Hefen, Viren, TSE Agenzien, Parasiten und nicht klassifizierten pathogenen Agenzien 2. Material verantwortlich für biologische Unverträglichkeiten
- Material verantwortlich für biologische Unverträglichkeiten
- Akzeptanzkriterien für bestimmte Stoffe und Materialien
Unter Verweis auf die ISO 14971 beschreibt Teil 1 alle Aspekte des speziellen Risikomanagement für MAO:
Auch wenn der Hauptfokus bei Risikobewertung und Risikokontrolle auf Viren und TSE-Agenzien liegt, sollten Sie auch für die anderen übertragbaren Erreger (Bakterien, Hefe, Pilze und Parasiten) ausführlich Daten sammeln und darauf basierend eine Risikobewertung und Risikokontrolle durchführen. Dadurch, dass sich die Erreger, aber auch der Infektionsstatus der Tiere in den Herkunftsländern ändern kann und kleine Änderungen im Prozess einen Einfluss auf das Restrisiko haben, sollten Sie regelmäßig überprüfen, ob Ihre Risikobewertung aktuell ist. Daher sollten Sie, wie in der Norm gefordert, ein Post-Market Surveillance-System und ein System zur Änderungskontrolle einrichten und definieren, wie häufig eine Überprüfung der Risikobewertung durchgeführt werden muss.
Der normative Anhang C beschreibt die besonderen Anforderungen an diese speziellen MAO: Kollagen, Gelatine aus Knochen und Haut, bovine Blutderivate, Talgderivate, Tierkohle, Milch und Milchderivate, Wolle und Wollderivate sowie Aminosäuren. Die genannten Materialien und Anforderungen entsprechen weitestgehend denen in der EMA/410/01 rev3. Wichtig ist, dass auch für diese Produkte ein Risikomanagement nach ISO 22442 durchgeführt werden muss, wenn die Anforderungen durch das Medizinprodukt erfüllt werden.
Zusätzlich fasst Teil 1 die relevanten Informationen für das TSE-Risikomanagement zusammen. Hier ist anzumerken, dass diese Information ebenfalls für das Risikomanagement aller übertragbaren Erreger anwendbar sind. Daher sollten Sie darauf achten, sehr detaillierte Daten zu diesen Anforderungen zu erhalten.
Am Ende wird der Entscheidungsprozess für die Annehmbarkeit des Restrisikos in einem Abschlussbericht dargestellt. Dazu gehört die Abwägung des Restrisikos wie in ISO 14971 definiert und eine Nutzen-Risiko-Analyse inklusive einem Vergleich mit verfügbaren Alternativen.
ISO 22442 Normenserie
ISO 22442-2: Kontrollen der Beschaffung, Materialgewinnung und Handhabung Die grundlegende Voraussetzung nach ISO 22442-2 ist eine lückenlose Dokumentation des Beschaffungs-, Sammlungs-, Handhabungs- und Herstellungsprozesses, die in das Qualitätssicherungssystem nach ISO 13485 eingebettet ist und einer ständigen Kontrolle unterliegt.
Dazu gibt es spezifische Anforderungen an das Qualitätsmanagementsystem für die Verwendung von MAO, welches besonderen Wert auf die Herkunft, Gesundheit, Hygiene, Gewinnung, Verarbeitung, Lagerung, Transport, Akzeptanzkriterien, Aufzeichnungen und Audits sowie auf qualifiziertes Personal, auch bei Zulieferern und Dienstleistungen, legt. Die Nachweise der Qualifizierung müssen Teil Ihrer Dokumentation sein. Als legale Hersteller eines Medizinproduktes mit Bestandteilen tierischen Ursprungs sind Sie verpflichtet, die Herkunft, Sammlung, und Handhabung (einschließlich Lagerung und Transport) zu kontrollieren und die entsprechenden Nachweise vorzulegen. Daher sollten Sie technische Vereinbarungen mit Zulieferern / Dienstleistern zur Überwachung der Einhaltung der definierten Akzeptanzkriterien, Training von Mitarbeitern, Pooling und Rückverfolgbarkeit schließen.
Des Weiteren sind in Teil 2 Anforderungen an MAO boviner Herkunft definiert. Vergleichbare Maßnahmen sind auch für MAO oviner oder capriner Herkunft anwendbar. Es geht hierbei um die Bewertung der Wahrscheinlichkeit, dass das Ausgangsmaterial mit dem BSE-Erreger infiziert oder kontaminiert sein könnte sowie das Ausmaß der Infektiösität. Deshalb ist es unabdingbar, Bescheinigungen und Zertifikate zu den folgenden Kriterien zu sammeln und bereit zu halten:
- BSE-Status des Herkunftslandes (nach WOAH und / oder EFSA)
- Kreuzkontamination bei Gewinnung und Pooling
- Status der Herde (z.B. niedriges Risiko bei geschlossenen Herden)
- Tieralter (z.B. < 3 Jahre bei Rindern)
- Fütterungsregime / Fütterungshistorie (z.B. Fütterungsbann für tierische Produkte)
- Gewebeinfektivität (WHO Tabellen von 2010 und neueste Literatur, Unsicherheitsfaktor)
ISO 22442-3: Validierung der Entfernung und / oder Inaktivierung von Viren und TSE-Erregern ISO/TR 22442-4
Der Teil 3 der ISO 22442 ist nur auf Viren und TSE-Erreger anwendbar. Zusammengefasst beschreibt Teil 3 die Anforderungen an die
- Qualifizierung von Personal, Ausrüstung und experimentelle Systeme
- Literaturrecherche (Methodik, Ziel, Datenquellen, Auswahl, Relevanz, Äquivalenz, Qualität, Bewertung, Schlussfolgerungen, Bericht)
- Durchführung, Anwendung von Entfernungs- und / oder Inaktivierungsstudien (Virenauswahl, Studiendesign, Kultivierung Viren und Zellen, Berechnung der maßstabsgerechten Verkleinerung, Berechnung des Reduktionsfaktors, Grenzen der Studie bzw. relevante TSE-Erreger und Gewebe, Verfahren der Inaktivierung / Entfernung, TSE Modelerreger + Spike, Assay Methode, Korrelation TSE und Infektiösität, Einfluss des Gewebes, Wiederholungen, Assay-Variabilität, Einzelschritte versus Gesamtprozess)
- Validierungsprozeduren
- Erstellung und Überprüfung des Abschlussberichts
- Routinemäßige Überwachung und Kontrolle der Wirksamkeit des Verfahrens.
Die Anforderungen an die Validierung und Literaturrecherche sind auch auf Bakterien, Hefe, Pilze, Parasiten und andere nicht weiter klassifizierte Erreger anwendbar, so lange dies nicht durch andere normative Anforderungen (z.B. zum Sterilisationsprozess) geregelt ist. Es ist sicherzustellen, dass alle Erreger, die auf Patientinnen und Patienten übertragbar sein können, erfasst werden.
Wir kennen die Anforderungen
Die Planung und die Durchführung von Prüfungen zur Entfernung und Inaktivierung von Viren und TSE-Erreger sind zeit- und kostenintensiv. Sie müssen auf den Herstellungsprozess zugeschnitten und validiert sein. Unsere Expertinnen und Experten unterstützen Sie mit Know-how, Erfahrung und Weitsicht
ISO/TR 22442-4 Grundlagen zur Entfernung und / oder Inaktivierung der TSE-Erreger
Der 4. Teil beschreibt, wie Validierungstests für physikalisch-chemische TSE-Inaktivierungsmethoden konzipiert und durchgeführt werden sollen. Es werden Informationen über menschliches Gewebe und TSE vorgestellt, die analog auf andere tierische Gewebe angewendet werden können.
Unsere Beitragsreihe geht weiter
Sie möchten gerne mehr zum Thema erfahren? Im 3 und letzten Teil unserer Beitragsreihe zum Thema „Zoonosen“ erfahren Sie, wie sich die Literaturrecherche nach ISO 22442-3 gestaltet.
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