PMA Zulassungen in den USA - Wir bringen Licht ins Dunkel
Alles, was Sie über die Anforderungen, den Prozess und Strategien für die Pre-Market Approval (PMA) wissen müssen, um Klasse III Medizinprodukte auf dem US-Markt einzuführen.
Die Einführung von Medizinprodukten der Klasse III auf dem US-amerikanischen Markt erfordert eine sorgfältige Planung, strenge klinische Nachweise, die Einhaltung der behördlichen Vorschriften und ein kontinuierliches Engagement für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen und die Qualitätssicherung. Doch wie genau funktioniert dieses komplexe Zulassungsverfahren? In diesem Blog-Beitrag gehen wir auf die regulatorischen Anforderungen ein, stellen verschiedene Arten von PMA-Anträgen vor und bieten grundlegende Strategien für ein reibungsloses Zulassungsverfahren.
Grundlagen der Klassifizierung
Die FDA hat drei Regelungsklassen für Medizinprodukte eingeführt, die sich nach dem Grad der Kontrolle richten, der erforderlich ist, um die Sicherheit und Wirksamkeit der verschiedenen Produkte zu gewährleisten. Die allgemeinen Kontrollen („General Controls“) bieten einen ausreichenden Nachweis für Medizinprodukte mit geringem Risiko (Klasse I). Für Medizinprodukte mit mittlerem Risiko (Klasse II) sind die allgemeinen Kontrollen in Verbindung mit Leistungskontrollen („Special Controls“) ausreichend. Der Registrierungspfad für Produkte beider Klassen (Klasse I und Klasse II) ist die 510(k) Premarket Notification vor dem Inverkehrbringen, es sei denn, sie sind von der 510(k) ausgenommen, was für die meisten Klasse I Produkte der Fall ist.
Produkte der Klasse III sind Hochrisikoprodukte, die zur Aufrechterhaltung oder Unterstützung des Lebens beitragen, implantiert werden können und/oder ein potenziell unangemessenes Krankheits- oder Verletzungsrisiko darstellen. Ebenso Nichtklassifizierte oder neue Produkte gelten standardmäßig als Klasse III Produkt. Für diese Produkte sind die verfügbaren Informationen unzureichend, sodass weder allgemeine noch Leistungskontrollen hinreichende Gewähr dafür bieten, dass das Produkt für seine vorgesehene Verwendung sicher und wirksam ist. Der Registrierungsweg für Produkte der Klasse III ist daher eine Zulassung vor dem Inverkehrbringen (die so genannte "Pre-Market Approval / PMA"). In diesem Blog werden wir die PMA im Detail besprechen.
Wer reguliert Produkte der Klasse III?
Alle Medizinprodukte der Klasse III werden vom Office of Product Evaluation and Quality OPEQ innerhalb der CDRH-Abteilung (Center for Devices and Radiological Health) geprüft und genehmigt, mit Ausnahme derjenigen, die mit Blutentnahme- und Verarbeitungsverfahren und Zelltherapien in Verbindung stehen, die vom CBER (The Center for Biologics, Evaluation, and Research) bewertet werden. Daher ist es wichtig, dass Sie zu Beginn Ihres Projekts das richtige FDA-Zentrum ermitteln, das Ihren Antrag prüfen wird, damit Sie auch die richtige anwendbare Anleitung zuordnen können.
Gut zu wissen
Die PMA ist ein sehr komplexes, langwieriges und kostspieliges Verfahren. Sie müssen für die Einreichung eine PMA-Akte(n) zusammenstellen, die neben administrativen Informationen umfassende wissenschaftliche, nicht-klinische und klinische Nachweise für die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts enthält, und die verschiedenen Phasen des Prüfverfahrens durchlaufen.
Die PMA-Registrierungsgebühren müssen vor Einreichung des Antrags entrichtet werden. Diese Kosten werden jährlich für das neue FDA-Finanzjahr aktualisiert und können auf der Website der FDA eingesehen werden. Sie können von den reduzierten Gebühren profitieren, wenn Sie als Kleinunternehmen eingestuft sind. Darüber hinaus fallen jährliche Gebühren für die Registrierung von Einrichtungen und jährliche Gebühren für die periodische Berichterstattung über Produkte der Klasse III an, so dass Sie diese Kosten jährlich in Ihrem Budget einplanen sollten. Diese jährlichen Kosten werden auch auf der Website der FDA veröffentlicht.
Zusammenarbeit mit der FDA
Bevor Sie den ersten Antrag bei der FDA einreichen oder mit der Durchführung von Tests/Studien beginnen, wird dringend empfohlen, mit der FDA zusammenzuarbeiten und zu kommunizieren. Eine frühzeitige Interaktion mit der FDA sollte Ihnen helfen, die Anforderungen, Vorschriften und Leitfäden der Behörde besser zu verstehen, und es den FDA-Mitarbeitern ermöglichen, sich mit den neuen Technologien vertraut zu machen.
Je nachdem, in welcher Phase Sie sich gerade befinden, haben Sie zwei Möglichkeiten. Befinden Sie sich in der frühen Entwicklungsphase? Um sicherzustellen, dass Ihre Studien in Übereinstimmung mit der FDA konzipiert sind, nutzen Sie ein "Determination Meeting", bei dem die FDA hilft, die gültigen wissenschaftlichen Beweise zu bestimmen, die notwendig sind, um zu zeigen, dass das Produkt für seine vorgesehene Verwendung wirksam ist. Das Ergebnis dieses Treffens gibt Aufschluss darüber, ob klinische Studien erforderlich sind oder nicht und, falls ja, welche Art von Studien ausreicht, um die Wirksamkeit des Produkts nachzuweisen. Die FDA stellt die Entscheidung in schriftlicher Form bis 30 Tage nach der Besprechung zur Verfügung.
Sind Ihre Unterlagen fast vollständig, aber Sie möchten vor der Einreichung noch Bedenken oder Fragen klären? Dann haben Sie sich für ein "Pre-submission meeting" entschieden, um das Feedback der FDA vor der Einreichung eines Zulassungsantrags einzuholen.
Wie Sie Ihren PMA strukturieren
Je nach Entwurfs- und Entwicklungsphase können Sie eine „Traditional PMA“ oder eine „Modular PMA“ einreichen.
- Wenn Sie sich für eine traditionelle PMA entscheiden, müssen Sie alle PMA-Daten gleichzeitig in einem einzigen Paket einreichen, unabhängig davon, wann die Tests abgeschlossen sind. Diese PMA wird in der Regel von Herstellern verwendet, die die klinischen Tests bereits abgeschlossen haben. Sie erfordert eine umfassende wissenschaftliche und behördliche Prüfung des Produkts, einschließlich der Einreichung zahlreicher Materialien / Informationen wie Produktbeschreibung, Verwendungszweck sowie nichtklinische und klinische Studiendaten. Die FDA beginnt mit ihrer Prüfung erst nach Erhalt aller erforderlichen Informationen.
- Bei einer modularen PMA können Sie Abschnitte oder "Module" zusammenstellen, die kurz nach Abschluss der Tests und Analysen zu verschiedenen Zeitpunkten zur Prüfung eingereicht werden und zusammen einen vollständigen Antrag bilden. Die präklinischen Daten und Herstellungsinformationen für die Prüfung innerhalb der Module können eingereicht werden, während die klinischen Daten noch gesammelt, analysiert und zusammengestellt werden. Die Einreichung der PMA auf der Grundlage von Modulen wird normalerweise für komplexe Medizinprodukte verwendet, die umfangreiche Tests und Datenanalysen erfordern. Dieser Ansatz kann die Kosten und den Zeitaufwand für die Fertigstellung des PMA-Antrags reduzieren und ermöglicht die Behebung von Mängeln, die von der FDA festgestellt wurden, zu einem früheren Zeitpunkt im Prüfverfahren als bei einem traditionellen PMA-Antrag.
Zwei weitere spezifische PMA-Anwendungsmethoden dürfen nicht vergessen werden. Sie unterscheiden sich von der traditionellen und der modularen PMA und sind nur für besondere Fälle vorgesehen. Die erste wird als Produktentwicklungsprotokoll („Produkt Development Protocol“) bezeichnet, die zweite als Humanitarian Device Exemption (HDE).
- Das Produktentwicklungsprotokoll ist vorteilhaft für Hersteller von Produkten, deren Technologie in der Medizinbranche bekannt ist. Bei dieser Methode arbeiten die FDA und der Antragsteller eng zusammen, insbesondere in der Konzeptions- und Entwicklungsphase, um die erforderlichen Maßnahmen zu vereinbaren, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts belegen.
- Humanitäre Ausnahmeregelungen (Humanitarian Device Exemptions, HDE) gelten für Produkte, die für Krankheiten indiziert sind, an denen in den USA jährlich weniger als 8000 Patienten leiden und für die es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Dieser Zulassungsmechanismus ist in der Regel einem Zulassungsantrag für Produkte der Klasse III vorbehalten. Die Hersteller müssen nach wie vor nachweisen, dass der Nutzen des Produkts die Risiken übersteigt, müssen aber aufgrund der geringen Zahl potenzieller Teilnehmer keine klinische Studie durchführen. Nach der Zulassung des HDE dürfen die Produkte nur in Einrichtungen verwendet werden, die über einen institutionellen Prüfungsausschuss (IRB) verfügen, und die Produkte müssen entsprechend gekennzeichnet sein.
Inhalt des PMA
In Abschnitt 21 CFR 814.20 werden die Erwartungen an den Inhalt der PMA detailliert beschrieben. Stellen Sie also bitte sicher, dass Sie Ihr Dossier entsprechend den Anforderungen der FDA strukturieren. Lassen Sie keine Abschnitte aus. Wenn einige Abschnitte nicht zutreffen, geben Sie dies an und begründen Sie es gegebenenfalls. Achten Sie auf die strukturelle Formatierung, korrekte und geordnete Beschreibungen, die Beschreibung aller Bilder und Tabellen und den Verweis auf diese im Text. Verwenden Sie Hyperlinks und Verweise innerhalb des Dokuments, damit die Prüfer die Informationen schnell finden können. Stellen Sie sicher, dass die Dokumente lesbar und durchsuchbar sind, und achten Sie auf eine korrekte englische Sprache, um mögliche Missverständnisse zu vermeiden. Es wird dringend empfohlen, dass andere Personen, die keine Fachleute sind, die administrative Überprüfung der PMA-Akte durchführen, um sicherzustellen, dass das Dokument logisch aufgebaut, verständlich und leicht zu lesen ist.
Wie wird die PMA eingereicht?
Eine PMA muss in elektronischem Format (eCopy) mit einem vom Antragsteller oder einem bevollmächtigten US-Vertreter unterzeichneten, ausgedruckten Begleitschreiben eingereicht werden. Wenn Sie keinen Wohn- oder Geschäftssitz in den USA haben, muss die PMA von einem bevollmächtigten Vertreter mit Wohnsitz in den USA gegengezeichnet werden. Sie müssen auch den Namen und die Adresse des Vertreters angeben. Senden Sie die eCopy an die richtige Abteilung (CDRH oder CBER). Alternativ können Sie für bestimmte Anträge auch die elektronische Einreichung über eStar nutzen.
Phasen der Überprüfung
Wie bereits erwähnt, gliedert sich das Prüfverfahren in vier Hauptphasen: (1) administrative und begrenzte wissenschaftliche Prüfung durch die FDA zur Feststellung der Vollständigkeit, (2) eingehende wissenschaftliche und regulatorische Prüfung, persönliche Inspektion des Qualitätssystems, (3) Prüfung durch ein Gremium, falls erforderlich, und (4) Entscheidung.
Der administrative Teil ist entscheidend für die erste Prüfung. Wenn dieser Teil unvollständig ist, wird die zweite Stufe der eingehenden Prüfung nicht durchgeführt, und der Hersteller erhält von der FDA eine "refuse to file" (Ablehnung der Einreichung) mit dem Hinweis, welche Informationen vorzulegen sind oder welche Schritte unternommen werden müssen, damit der Antrag eingereicht werden kann. Wir empfehlen Ihnen daher, einen speziellen Leitfaden zu lesen, der eine Checkliste und alle für diesen Abschnitt erforderlichen Angaben enthält. Die Überprüfung dauert 45 Tage ab dem Einreichungsdatum (dem Datum, an dem die FDA Ihren Antrag eingereicht hat).
Wenn die FDA den administrativen Teil für vollständig hält, geht die Prüfung in die zweite Phase über, in der die klinischen und wissenschaftlichen Nachweise eingehend geprüft werden und eine persönliche Inspektion des Qualitätssystems erfolgt. In dieser Phase ist es von entscheidender Bedeutung, dass die eingereichten Unterlagen wissenschaftlich fundiert sind und in einem gut organisierten Format präsentiert werden. Unvollständige, ungenaue, widersprüchliche, fehlende oder schlecht organisierte Anträge können zu Verzögerungen bei der Zulassung oder zur Ablehnung des Antrags führen. Es wird daher dringend empfohlen, eine Qualitätskontrolle der eingereichten Unterlagen durchzuführen, bevor sie an die FDA geschickt werden. Die Frist für die Prüfung beträgt 180 Tage.
Bekanntmachung: In dieser Phase kann der Hersteller ein interaktives Treffen mit der FDA beantragen, um den Status des Antrags zu überprüfen. Diese Sitzung wird als 100-Tage-Sitzung bezeichnet. Bitte beachten Sie, dass es innerhalb von 70 Tagen nach Einreichung der PMA beantragt werden muss. Die verbleibenden 30 Tage werden benötigt, um der FDA ausreichend Zeit für die Planung des Treffens zu geben.
Die dritte Stufe - die Überprüfung durch ein Gremium - ist nicht immer erforderlich. Panel Review bedeutet, dass die FDA Ihre PMA oder relevante Teile davon dem beratenden Ausschuss (externes Expertengremium) vorlegt, der sich mit den spezifischen Fragen befassen und Empfehlungen abgeben kann. In der Regel ernennt die FDA das Gremium für das Produkt der ersten Art.
Die vierte Phase ist die Phase der Entscheidung. Sie können verschiedene Ergebnisse erhalten. (1) Wenn die FDA einen Approval Order (Letter) ausstellt, ist die PMA genehmigt, und Sie können mit dem kommerziellen Vertrieb des Produkts in Übereinstimmung mit den vorgeschriebenen Genehmigungsbedingungen beginnen. (2) Wenn die FDA einen Approvable Letter ausstellt, teilt sie Ihnen mit, dass die Prüfung abgeschlossen ist, aber bestimmte Bereiche noch verbessert werden müssen, bevor die endgültige Zulassung erteilt wird. (3) Stellt die FDA einen "Major Deficiency Letter" aus, dann fehlen in Ihren Unterlagen wesentliche Informationen, die die FDA für den Abschluss der Prüfung benötigt. Sie müssen den Antrag ändern, um die erforderlichen Informationen zur Behebung der Mängel zu liefern. (4) Stellt die FDA ein "Not approvable letter" aus, weisen die Unterlagen erhebliche Mängel auf und können nicht genehmigt werden. Bevor das Schreiben "Not approvable" ausgestellt wird, erhalten Sie ein Schreiben mit erheblichen Mängeln, in dem Sie Gelegenheit haben, die Bedenken der FDA auszuräumen. Wenn Sie jedoch keine angemessene Antwort auf ein Schreiben mit schwerwiegenden Mängeln einreichen oder wenn die FDA versucht hat, alle Mängel durch eine interaktive Überprüfung zu beheben und keine angemessenen Antworten erhalten hat, stellt die FDA ein Schreiben mit der Aufschrift "Nicht genehmigungsfähig" aus. Die letzte Möglichkeit der Entscheidung ist (5) ein Denial Order (Letter), in dem die FDA die Zulassung verweigert, einschließlich einer Erläuterung aller Mängel und gegebenenfalls Vorschlägen, wie der Antrag wieder genehmigungsfähig gemacht werden kann.
Verpflichtungen nach der Genehmigung
Sie können das Produkt in den USA vermarkten. Es gibt jedoch laufende Verpflichtungen nach dem Inverkehrbringen, die Sie beachten müssen, z. B. die Erfüllung der Anforderungen nach der Zulassung, die Erstellung von jährlichen Berichten nach der Zulassung, die Berichterstattung über Medizinprodukte oder Studien zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen, falls die FDA dies verlangt. Änderungen an den Produkten müssen der FDA entweder als PMA-Ergänzung vorgelegt werden, wenn sie sich auf die Sicherheit oder Wirksamkeit des Produkts auswirken, oder als PMA-Änderung zur Änderung einer anhängigen PMA oder PMA-Ergänzung, um bestehende Informationen zu überarbeiten oder zusätzliche Informationen bereitzustellen.
Einige nützliche Tipps und Empfehlungen am Ende:
- Führen Sie eine ordnungsgemäße behördliche Due-Diligence-Prüfung durch, um die korrekte Klassifizierung Ihres Produkts sicherzustellen.
- Planen Sie einen realistischen Zeitrahmen und unterschätzen Sie nicht die Kosten für die Vorbereitung der Einreichung, die Einreichung selbst und die jährlichen Kosten nach der Markteinführung.
- Frühzeitige Kontaktaufnahme mit der FDA im Rahmen offizieller Sitzungen, um sie mit Ihrem Medizinprodukt vertraut zu machen und sich auf die Strategie zu einigen
- Prüfen Sie alle geltenden Leitlinien und wenden Sie sie an. Vergessen Sie nicht, die harmonisierten Standards der FDA zu nutzen
- Reichen Sie die Dateien erst ein, wenn Sie sicher sind, dass sie vollständig, von guter Qualität, strukturiert und gut organisiert sind.
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