Klinische Prüfungen und PMCF Studien unter der MDR richtig einordnen und beantragen
14. Februar 2022Wie Sie Zeit- und Kostenaufwand bei der Beantragung richtig einschätzen und schnell und unbürokratisch fehlende, klinische Daten erzeugen können.
Mit der MDR sind die Anforderungen an klinische Daten deutlich verschärft worden. Das gilt besonders für Klasse III und implantierbare Medizinprodukte, aber auch für solche, deren Konformität auf Daten von Äquivalenzprodukten beruht.
Wenn die vorhandenen klinischen Daten für das eigene Produkt nicht ausreichen, ist der Hersteller gefordert, diese anhand von klinischen Prüfungen oder PMCF Maßnahmen zu erzeugen.
Die Planung, Durchführung und Beantragung von klinischen Prüfungen sind zeit- und kostenintensiv und die regulatorischen Anforderungen sind komplex.
Den Aufwand richtig einschätzen zu können, ist für die Hersteller von großer Bedeutung. Eine unnötig durchgeführte, klinische Prüfung kann besonders für kleinere und mittlere Unternehmen eine wirtschaftliche Herausforderung darstellen. Andererseits kann eine notwendige, aber nicht, verspätet oder unvollständig beantragte klinische Prüfung die rechtskonforme Vermarktung der Produkte gefährden.
Was aber gilt für im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführte PMCF Studien?
Wo sind diese einzuordnen? Muss auch für solche Anwendungsbeobachtungen mit der MDR ein Ethikvotum eingeholt oder sogar ein Genehmigungsverfahren durchgeführt werden?
Dieser Artikel beschreibt,
- welche Arten von klinischen Prüfungen und Prüfungen nach dem Inverkehrbringen es gibt,
- für welche Fragestellungen sie verwendet werden können,
- wo sie im Produktlebenszyklus einzuordnen sind,
- welche regulatorischen Anforderungen bei der Beantragung beachtet werden müssen und
- mit wieviel Zeit bis zum Studienbeginn gerechnet werden muss.
Wir bringen auch Licht in das Dunkel der Einordnung von in MDR und MPDG nicht geregelten Studien wie Machbarkeitsstudien und PMCF Studien und machen deutlich, was diese von klinischen Prüfungen unterscheidet.
Die gute Nachricht vorweg: Die Beantragung von im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführten PMCF Studien ohne zusätzliche invasive oder belastende Verfahren bleibt auch unter der MDR unbürokratisch und sie können - bei vollständiger Einreichung - schon nach etwas mehr als einem Monat begonnen werden.
1. In MDR und MPDG geregelte klinische Prüfungen
Klinische Prüfungen vor CE Kennzeichnung
Bei klinischen Prüfungen vor CE Kennzeichnung muss grundsätzlich die sicherheitstechnische Unbedenklichkeit des Prüfprodukts nachgewiesen werden.
1.1 Klinische Prüfungen
Eine klinische Prüfung ist eine „systematische Untersuchung, bei der ein oder mehrere menschliche Prüfungsteilnehmer einbezogen sind und die zwecks Bewertung der Sicherheit oder Leistung eines Produkts durchgeführt wird.“1
1.1.1 Klinische Prüfungen im engeren Sinne
Klinische Prüfungen im engeren Sinne werden zum Nachweis der Konformität durchgeführt. Ihr Ziel ist, festzustellen, dass das Medizinprodukt unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen die vom Hersteller angegebene Leistung erbringt, sicher ist und den erwünschten, klinischen Nutzen erzielt.2 Klinische Prüfungen im engeren Sinne werden in der Regel vom Hersteller gesponsort.
Regulatorische Anforderungen
Grundsätzlich müssen alle Formen von Prüfungen und Studien sequenziell beantragt werden, d.h. zunächst muss die Bewertung durch die Ethik Kommission abgewartet und anschließend die Validierung der Anzeige oder das Genehmigungsverfahren bei der Bundesoberbehörde abgewartet bzw. durchgeführt werden.
Anzeige oder volles Genehmigungsverfahren?
Klinische Prüfungen im engeren Sinne erfordern eine Zustimmung des Ethikrats und die Anzeige/Genehmigung bei der Behörde (BfArM). Nach positivem Ethikvotum kann in Deutschland bei Prüfungen mit Klasse I oder nicht-invasiven Klasse IIa Produkten die klinische Prüfung bereits nach der Validierung des Antrags durch die Behörde begonnen werden. Für alle anderen Produkte muss das volle Genehmigungsverfahren abgewartet werden. 3
Achtung:
Hier gibt die MDR einen etwas größeren Gestaltungsspielraum vor, der national vom MPDG enger ausgelegt worden ist.
Je nach Vollständigkeit der eingereichten Unterlagen ist bis zum Studienbeginn für Klasse I oder nicht-invasive Klasse IIa Produkte mit ca. 2-6 Monaten und für alle anderen Produkte mit ca. 4-8 Monaten zu rechnen.
1.1.2 Sonstige klinische Prüfungen
Der Begriff „sonstige klinische Prüfung“ wird in der MDR nicht definiert. Das MPDG grenzt sonstige klinische Prüfungen von der klinischen Prüfung im engeren Sinne ab. Eine sonstige klinische Prüfung ist „eine Prüfung, die:
- nicht Teil eines systematischen und geplanten Prozesses zur Produktentwicklung oder der Produktbeobachtung eines gegenwärtigen oder künftigen Herstellers ist,
- nicht mit dem Ziel durchgeführt wird, die Konformität eines Produktes mit den Anforderungen der MDR nachzuweisen,
- der Beantwortung wissenschaftlicher oder anderer Fragestellungen dient und
- außerhalb eines klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV Teil A Ziffer 1 Buchstabe a der MDR erfolgt.“4
Daraus ergibt sich, dass eine sonstige klinische Prüfung in der Regel nicht vom Hersteller, sondern von einer Forschungsinstitution gesponsort wird.
Regulatorische Anforderungen
Bei sonstigen klinischen Prüfungen, die vor der CE Zertifizierung durchgeführt werden, ist die Zustimmung der Ethik Kommission und eine Anzeige bei der Bundesoberbehörde erforderlich.
Je nach Vollständigkeit der eingereichten Unterlagen ist hier bis zum Studienbeginn mit ca. 2-6 Monaten zu rechnen.
| Art der Prüfung | Zielsetzung | Position im Lebenszyklus | Regulatorische Anforderungen / Zeitaufwand |
|---|---|---|---|
| Klinische Prüfung im engeren Sinne nach MDR, Art. 62 (1) | Sicherheit, Nutzen und Leistungsfähigkeit zum Nachweis der Konformität | Vor CE Kennzeichnung | Zustimmung der Ethik Kommission (45-110 Tage) Anzeigepflicht bei Klasse I oder nicht-invasiven Klasse IIa Produkten (+10-57 Tage) Genehmigungspflicht für alle anderen Produkte (+ 65-122 Tage) |
| Sonstige klinische Prüfung nach MPDG §47 | Grundlagenforschung | Vor CE Kennzeichnung | Zustimmung der Ethik Kommission (45-110 Tage) Anzeigepflicht bei der Behörde (+10-57 Tage) |
Klinische Prüfungen nach CE Kennzeichnung
Klinische Prüfungen nach dem Inverkehrbringen
Zwei Sonderformen von Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen werden nach MDR Artikel 74 ebenfalls den klinischen Prüfungen zugeordnet. Dies sind solche, die im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführt werden und in denen die Prüfungsteilnehmer zusätzlichen invasiven und/oder belastenden Verfahren unterzogen werden (1) sowie jene, die außerhalb der Zweckbestimmung durchgeführt werden (2). 5
Regulatorische Anforderungen
Die regulatorischen Anforderungen bei der Beantragung gleichen denen der sonstigen klinischen Prüfungen vor CE Zertifizierung und beinhalten eine Zustimmung der Ethik Kommission und die Anzeige bei der Bundesoberbehörde.
Je nach Vollständigkeit der eingereichten Unterlagen ist bis zum Studienbeginn mit ca. 2-6 Monaten zu rechnen:
| Art der Prüfung | Zielsetzung | Position im Lebenszyklus | Regulatorische Anforderungen |
|---|---|---|---|
| Klinische Prüfung mit einem Produkt, das die CE-Kennzeichnung trägt nach MDR, Art. 74 (2) | Erweiterung der Zweckbestimmung | Nach CE Kennzeichnung | Zustimmung der Ethik Kommission (45-110 Tage) Anzeigepflicht bei der Behörde (+10-57 Tage) |
| Klinische Prüfung mit einem Produkt, das die CE-Kennzeichnung trägt im Rahmen der Zweckbestimmung bei zusätzlicher, invasiver oder belastender Untersuchung nach MDR Art. 74 (1) | Bestätigung von Sicherheit, Nutzen und Leistungsfähigkeit sowie zum Nachweis von Claims | Nach CE Kennzeichnung | Zustimmung der Ethik Kommission (45-110 Tage) Anzeigepflicht bei der Behörde (+10-57 Tage) |
2. Nicht in MDR und MPDG geregelte „Studien“
2.1 PMCF- und Machbarkeitsstudien
Vom Hersteller-gesponsorte Studien, die im Rahmen der Produktentwicklung mit einem sicheren Prüfprodukt durchgeführt werden, wie z. B. Machbarkeitsstudien und im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführte PMCF Studien ohne zusätzliche, invasive oder belastende Verfahren fallen nicht unter die Definitionen von klinischen Prüfungen oder sonstigen klinische Prüfungen, da sie Teil der Produktentwicklung bzw. Produktbeobachtung eines (zukünftigen) Herstellers sind.
Obwohl PMCF Studien im Annex XIV Teil B der MDR ausdrücklich gefordert werden, werden weder PMCF Studien noch Machbarkeitsstudien in der MDR noch im MPDG definiert oder reguliert. In der MDR wird für diese Form der Untersuchungen weiter der Begriff „Studie“ verwendet. Deshalb, und weil für diese Formen grundsätzlich geringere, regulatorische Anforderungen als für die klinischen Prüfungen gelten, werden sie auch hier weiter als Machbarkeits- bzw. PMCF „Studien“ im engeren Sinne bezeichnet.
Achtung:
Hersteller-gesponsorte Studien im Rahmen der Produktentwicklung wie Machbarkeitsstudien und im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführte PMCF Studien ohne zusätzliche, invasive oder belastende Verfahren sind weder in der MDR noch im MPDG geregelt oder definiert. Diese Unschärfe in der Begriffsbestimmung und Abgrenzung zu den klinischen Prüfungen hat zu Unsicherheiten in der Einschätzung des Zeit- und Kostenaufwands bei der Beantragung geführt.
Regulatorische Anforderungen
Für Machbarkeitsstudien und PMCF Studien im engeren Sinne muss kein Ethikvotum eingeholt werden und sie müssen der zuständigen Bundesoberbehörde nicht angezeigt werden. Doch auch hier hat die Ethik-Kommission die Aufgabe, die Hersteller vor Beginn hinsichtlich ethischer und fachrechtlicher Gesichtspunkte (z.B. bei der Erhebung pseudonymisierter Daten) zu beraten und eine schriftliche Stellungnahme abzugeben. Dazu ist eine berufsrechtliche Beratung nach §15 der Berufsordnung für Ärzte vorgesehen. Wenn bereits anonymisierte Daten/Biomaterialien ausgewertet werden, ist eine Beratung in der Regel nicht erforderlich.
Besonders PMCF Studien eignen sich deshalb bei lange auf dem Markt befindlichen Produkten mit bewährten Technologien, um schnell und mit wenig Aufwand noch fehlende, klinische Daten zu erzeugen.
| Art der Prüfung | Zielsetzung | Position im Lebenszyklus | Regulatorische Anforderungen |
|---|---|---|---|
| Hersteller-gesponsorte Studie im Rahmen der Produktentwicklung | Machbarkeitsstudie | Vor CE Kennzeichnung | Beratung durch die Ethik Kommission nach §15 Berufsordnung (ca. 35-60 Tage) |
| PMCF-Studie mit einem Produkt, das die CE-Kennzeichnung trägt im Rahmen der Zweckbestimmung ohne zusätzliche, invasive oder belastende Untersuchung | Bestätigung von Sicherheit, Nutzen und Leistungsfähigkeit sowie zum Nachweis von Claims | Nach CE Kennzeichnung | Beratung durch die Ethik Kommission nach §15 Berufsordnung (ca. 35-60 Tage) |
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3. Zusammenfassung
Durch ihre unterschiedlichen Zielsetzungen und Positionen im Lebenszyklus gelten für die verschiedenen Arten von klinischen Prüfungen und PMCF Studien unterschiedliche regulatorische Anforderungen, was mit unterschiedlichem Zeit- und Kostenaufwand verbunden ist.
Während die Beantragung einer klinischen Prüfung, die zur Konformitätsbewertung durchgeführt wird, je nach Vollständigkeit und Güte der eingereichten Unterlagen und Risikoklasse ca. 2-8 Monate dauern kann, ist bei einer klinischen Prüfung mit einem bereits CE zertifiziertem Produkt, die zur Erweiterung der Zweckbestimmung dient oder in denen zusätzliche, invasiven und/oder belastenden Verfahren eingesetzt werden mit ca. 2-6 Monaten zu rechnen.
PMCF Studien im engeren Sinne, d.h. solche, die im Rahmen der Zweckbestimmung durchgeführt werden und in denen keine zusätzlichen invasiven und/oder belastenden Verfahren angewandt werden, benötigen lediglich eine Beratung nach §15 der Berufsordnung für Ärzte bei der Ethik-Kommission, wenn pseudonymisierte Daten erhoben werden sollen.
Die folgende Grafik dient zur Planung der klinischen Strategie Ihrer Produkte und zur Abschätzung des Zeitaufwands bei der Beantragung, mit dem Sie bei den jeweiligen klinischen Prüfungen und Studien rechnen müssen:
4. Fazit und Empfehlung
Während besonders bei Neuentwicklungen, implantierbaren Produkten, solchen der Klasse III und wenn eine Erweiterung der Zweckbestimmung angestrebt wird, die klinische Strategie frühzeitig und genau geplant werden muss, können fehlende klinische Daten bei lange auf dem Markt befindlichen Produkten niedrigerer Risikoklassen schnell und mit wenig Aufwand im Rahmen von PMCF-Studien gewonnen werden. Planen Sie jetzt die klinische Strategie Ihrer Produkte und:
- prüfen Sie rechtzeitig, ob die vorhandenen klinischen Daten für Ihr Produkt unter der MDR ausreichend sind, um die Sicherheit und Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen Ihres Produktes zu belegen,
- legen Sie fest, welche Art von klinischer Prüfung/PMCF Studie für Ihr Produkt und Ihre Fragestellung geeignet bzw. ausreichend ist,
- finden Sie heraus, welche regulatorischen Anforderungen Sie bei der Beantragung unter der MDR beachten müssen, was ein vollständiger Antrag enthalten muss und welche Zeiträume und Kosten auf Sie zukommen, und
- beantragen Sie die Studien frühzeitig, um die rechtskonforme Vermarktung Ihrer Produkte nicht zu gefährden.
Quellenverweise:
- MDR, Art. 2 (45)
- MDR, Art. 62 (1)
- §31 MPDG
- MPDG §3
- MDR, Art. 74 (1, 2)
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