Klinische Prüfungen: Anforderungen und Strategie
04. Mai 2023
Für alle klinischen Prüfungen, die nach dem 26.05.2021 starten, gelten die im Vergleich zur MDD verschärften Anforderungen der MDR. Diese werden in den Artikeln 62 bis 82 und Anhang XV geregelt. Wie schon die MDD, unterscheidet die MDR grundsätzlich klinische Prüfungen vor und nach CE-Kennzeichnung eines Produktes. Prüfungen nach der CE-Kennzeichnung werden außerdem weiterhin unterteilt in klinische Prüfungen im Rahmen der festgelegten Zweckbestimmung und Prüfungen, in denen die Zweckbestimmung erweitert oder abgeändert werden soll.
Klinische Prüfungen: Klinische Daten in der MDR
Durch die verschärften Anforderungen an klinische Daten und den Äquivalenzansatz zum Nachweis von Sicherheit und Leistung in der klinischen Bewertung, hat sich die Notwendigkeit für klinische Prüfungen im Speziellen und klinische Studien im Allgemeinen deutlich erhöht. So ist es für implantierbare Produkte und Produkte der Risikoklasse III mit wenigen Ausnahmen obligatorisch, die Sicherheit und Leistung des Produktes mit klinischen Daten zu belegen, die mit dem Produkt selbst generiert worden sind (Artikel 61 MDR).
Klinische Daten: Der Äquivalenzansatz
Wird der Äquivalenzansatz angestrebt, müssen gemäß MDR und MDCG 2020-5 ausreichende klinische Evidenz und ausreichender Zugang zu den Daten der Äquivalenzprodukte vorliegen. Neben der MDCG 2020-5 zur Äquivalenz sollte bei Fragen nach der Erforderlichkeit klinischer Prüfungen die MDCG 2020-6 zur Übertragbarkeit klinischer Daten aus der MDD-Zeit herangezogen werden, um im Einzelfall eine Antwort zu finden. MDCG 2020-5 stellt hohe Anforderungen an die Äquivalenz zweier Produkte. Diese waren aber bereits unter der MDD mit der Revision 4 der MEDDEV 2.7/1 gegenüber der Revision 3 hochgesetzt worden. In Einzelaspekten hat die MDR gegenüber der MEDDEV wieder etwas reduziert. Dies zeigt sich an der Verwendung der Begriffe „similar“ und „same“ in Anhang 1 der MEDDEV 2.7.1 und in Anhang XIV Nummer 3 der MDR. MDCG 2020-6 soll insbesondere Klasse III-Produkte, die bereits unter der MDD in Verkehr gebracht wurden, vor erneuten klinischen Prüfungen bewahren. Wobei das nur zum Teil gelingt, da die alten MDD-konformen klinischen Daten nicht immer den Anforderungen der MDR genügen.
Klinische Daten für die klinische Bewertung und PMCF
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Klinische Daten: Legacy Devices
Offene Fragen bleiben bei Produkten, deren bisheriger Ansatz für den Nachweis von Sicherheit und Leistung den Anforderungen der MDR nicht mehr genügt. Insbesondere bei etablierten Produkten wäre es teilweise ethisch nicht vertretbar, eine klinische Prüfung durchzuführen. In anderen Fällen können Wirksamkeit und Leistung zwar genügend belegt werden, aber Daten für spezifische Altersgruppen fehlen. Je nach intendierter Altersgruppe sind auch diese Daten nur schwer zu generieren. Bei langjähriger Markterfahrung können solche Lücken unter Umständen anhand von vorhandenen PMS Daten geschlossen werden. In einigen Fällen können Daten zu Wirkmechanismen auch in vitro oder ex vivo generiert werden. Diese Vorgehensweise ist insbesondere für stoffliche Medizinprodukte denkbar, deren Wirkprinzip zum Beispiel auf Bildung eines Schutzfilmes, Neutralisierung von Magensäure oder anderen physikalischen oder chemischen Grundprinzipien basiert.
Die klinische Prüfung im Lebenszyklus / im Entwicklungsprozess
Besteht die Notwendigkeit, klinische Daten zu generieren, kann dies in verschiedenen Phasen des Lebenszyklus eines Medizinproduktes erfolgen. Während der Produktentwicklung sollte im klinischen Entwicklungsplan dokumentiert werden, wo es Lücken gibt und wie diese geschlossen werden sollen. Im Rahmen des Konformitätsbewertungsverfahrens kann es erforderlich sein, eine klassische klinische Prüfung vor der CE-Kennzeichnung durchzuführen. Geregelt werden die allgemeinen Anforderungen an Antrag, Genehmigung und Durchführung von klinische Prüfungen vor der CE-Kennzeichnung durch die Artikel 70 bis 72. Ein vereinfachtes Verfahren gibt es für Prüfungen von Produkten im Rahmen der Beobachtung nach dem Inverkehrbringen (Post Market Clinical Follow Up (PMCF)), solange die Prüfung innerhalb der Zweckbestimmung durchgeführt wird (Artikel 74). Wird die Prüfung durchgeführt, um die Zweckbestimmung zu erweitern oder zu ändern, gelten dieselben Anforderungen wie für Prüfungen zur Erlangung einer CE-Kennzeichnung. Zusätzlich zu den Vorgaben der MDR sind auch die nationalen Anforderungen zu beachten. Weitere Hilfestellungen und Vorgaben für Planung und Durchführung ergeben sich aus Richtlinien oder Normen wie der EN ISO 14155, der Good Clinical Practice der FDA, der Deklaration von Helsinki und MDCG 2020-10/1.
Post Market Clinical Follow Up: Klinische Daten erheben
„Klinische Daten“ bezeichnet Angaben zur Sicherheit und Leistung, die im Rahmen der Anwendung eines Produktes gewonnen werden und die aus den folgenden Quellen stammen:
- Klinische Prüfung(en) des betreffenden Produktes
- Klinische Prüfung(en) oder sonstige in der wissenschaftlichen Fachliteratur wiedergegebene Studien über ein Produkt, dessen Gleichartigkeit (Äquivalenz) mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann
- In nach dem Peer-Review-Verfahren überprüfter wissenschaftlicher Fachliteratur veröffentlichte Berichte über sonstige klinische Erfahrungen entweder mit dem betreffenden Produkt oder einem Produkt, dessen Gleichartigkeit mit dem betreffenden Produkt nachgewiesen werden kann
- Klinisch relevante Angaben aus der Überwachung nach dem Inverkehrbringen, insbesondere aus der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen
Ein internes Vigilanz-System ist ein Marktüberwachungs- und Meldesystem, das die Beobachtung und Bewertung aller Vorkommnisse eines auf dem Markt befindlichen Medizinproduktes umfasst.
Folgende interne Daten können zum Beispiel für das interne Vigilanz System genutzt werden:
- Kundenumfragen (Surveys)
- Anwenderfeedback
- Auswertung von Erfahrungen mit ähnlichen Produkten
- Wartungs- und Serviceberichte
- Interne Tests
- Fehleranalysen
- Gewährleistungsansprüche
- Kundenbeschwerden
Ein Hersteller muss in diesem Zusammenhang den zuständigen Behörden jedes schwerwiegende Vorkommnis und jede Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld melden. Anschließend muss der Hersteller sofort eine Untersuchung des schwerwiegenden Vorkommnisses vornehmen.
Anmerkung: Einzelheiten zum Vigilanz System werden im europäischen Medizinprodukterecht, dem nationalen Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) und zusätzlich in der Medizinprodukte-Anwendermelde- und Informationsverordnung (MPAMIV) geregelt.
PMCF-Studien
PMCF-Studien sind immer dann notwendig, wenn die „normale Marktbeobachtung“ nicht ausreichend klinische Daten liefert. Weitere klinische Erfahrungsdaten können unter Alltagsbedingungen gesammelt und potenzielle Langzeitwirkungen besser eingeschätzt werden.
Für folgende Medizinprodukte sind PMCF-Studien häufig erforderlich:
- Neue Medizinprodukte
- Hochrisiko-Medizinprodukte
- Medizinprodukte, für die es neue Informationen hinsichtlich der Sicherheit und Leistungsfähigkeit gibt
- Medizinprodukte, bei denen die CE-Kennzeichnung auf der Literaturroute/Äquivalenzroute basiert.
PMCF-Studien sind in folgenden Situationen sinnvoll:
- Innovative Produkte (z. B. neue Technologien oder neues Design)
- Risiko des Produktes (z. B. anatomische Lage eines Implantats, aktive Abgabe/Aufnahme von Arzneimitteln)
- Schweregrad der Erkrankung
- Bekannte Risiken aus der Literatur oder BfArM-Meldungen
- Identifikation von Risiken in vorhergehenden Studien
- Neue Erkenntnisse aus der Marktbeobachtung hinsichtlich Sicherheit und Leistungsfähigkeit, die gezielt untersucht werden sollen
- Diskrepanz zwischen erwarteter und beobachteter Lebensdauer des Produktes
- Medizinprodukte, bei denen die CE-Kennzeichnung auf der Äquivalenzroute basiert
PMCF-Studien werden innerhalb eines Verwendungszwecks gemäß der Gebrauchsanweisung und nach einem PMCF-Plan durchgeführt.
Anmerkung: Wenn PMCF-Studien für nicht erforderlich gehalten werden, muss das begründet und dokumentiert werden.
Sonstige klinische Prüfungen
Mit Artikel 82 werden in der MDR erstmals die Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen definiert. Bei sonstigen klinischen Prüfungen handelt es sich um Studien, die nicht zu einem im Artikel 62 definierten Zweck durchgeführt werden. Gemäß der Begriffserklärung in § 3 des MPDGs sind sonstige klinische Prüfungen primär Studien für die Beantwortung von wissenschaftlichen Fragestellungen. Sie sind kein Teil von Produktentwicklung oder Produktbeobachtung des Herstellers und werden nicht zum Nachweis der Konformität mit der MDR durchgeführt. Weiter sind sie auch kein Bestandteil des klinischen Entwicklungsplans nach Anhang XIV der MDR. Sonstige klinische Prüfungen dienen damit vor allem der Erforschung neuer diagnostischer oder therapeutischer Ansätze.
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