Die qtec Experten-Videoreihe:
Teil 9

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Meine Damen und Herren, ich begrüße Sie zur nächsten Folge unseres Video-Casts über klinische Bewertungen. Neben mir Professor Michael Imhoff. Ich selber heiße Jens-Uwe Hagenah. In der letzten Folge hatten wir über die Einzelsicht auf klinische Daten gesprochen und darüber, wie sie bewertet werden können. Heute wollen wir darüber sprechen, wie das in der Gesamtschau aussieht.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Michael, in der Gesamtschau „klinische Daten“, gibt es da etwas, was heraussticht, besonders wichtig ist? Gibt es Daten, die alle anderen erschlagen?

Prof. Michael Imhoff: Grundsätzlich gibt es nicht die Situation, wo eine Studie oder ein Satz von klinischen Daten in der Regel so stark ist, dass alle anderen Daten irrelevant werden. Es ist aber schon so, dass es Daten gibt – gerade, wenn ich über neue Produkte rede, gerade wenn ich über Hochrisikoprodukte Klasse Ⅲ oder Implantate rede –, dass ich da eben oft Studien habe, die speziell zur Untersuchung dieser Produkte durchgeführt wurden. Häufig auch Studien Vor-Inverkehrbringen, also Pre-Market studies, die dann eben die sogenannten pivotalen Studien sind, die initial Leistung, Sicherheit und auch Nutzen darstellen sollen. Das sind natürlich dann ganz essenzielle Daten. Je länger aber ein Produkt auf dem Markt ist, je größer die Anzahl der Anwendungen oder der behandelten Patienten ist, desto mehr verschiedene Studiendaten und Beobachtungen bekomme ich und desto weniger herausstechend kann eine einzelne Studie sein.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Es müssen also alle Daten, die in der Einzelsicht bewertet wurden, auch in der Gesamtsicht berücksichtigt werden? Oder kann der Autor der klinischen Bewertung sagen: Ich habe die Evidenz über einige besonders herausragende Daten und die anderen tragen jetzt gar nicht mehr so viel zum Informationsgehalt bei?

Prof. Michael Imhoff: Grundsätzlich darf ich keine Studie außen vor lassen. Wenn ich Studien identifiziert habe, die für das Produkt relevante Daten – seien es positive oder negative Daten – haben, kann ich keine dieser Studien auslassen. Das wäre eine Verfälschung meiner systematischen Literatursuche und meiner systematischen Analyse. Aber natürlich können Studiendaten unterschiedliche Gewichtungen haben. Einmal dadurch, dass Studien unterschiedliche Fallzahlen haben – das ist ja relativ einfach: Wenn ich eine Studie habe, die 1.000 Patienten hat und die anderen 10 Studien haben jeweils nur 5 Patienten, dann ist natürlich klar, dass die große Studie ein sehr viel stärkeres Gewicht hat und auch wirklich die anderen Studien erschlagen kann. Wenn ich aber sehr viele Studien mit vergleichbaren Fallzahlen habe, dann betrachte ich die Studien hinsichtlich ihrer Ergebnisse. Wenn Studien zeigen, dass das Produkt einen positiven Effekt hat, während vielleicht andere einen weniger tollen Effekt aufweisen, dann muss ich mir Gedanken darüber machen, was in diesen Studien dazu geführt hat, dass die Ergebnisse nicht so waren, wie ich sie auch nach der Betrachtung der anderen Studien erwartet hätte. Das ist dann etwas, was in der Synthese meiner klinischen Daten ganz essenziell ist, dass ich eben eine ausgewogene Bewertung der verschiedenen Daten mache und eben auch dann unter Umständen sehr detailliert in eine Studie einsteige wenn ich sehe, die hat in meinem Sinne schlechte Ergebnisse, hat aber erhebliche methodische Schwächen oder untersucht eine nicht im Indikationsbereich liegende Patientengruppe oder solche Dinge. Das ist dann etwas, wo ich genau hinschauen muss und das dann zusammenbringen kann.
Wenn ich natürlich hoch qualitative Studien habe, die sehr disparate Ergebnisse haben, also die von super positiv zu ziemlich schlecht variieren, dann ist es unter Umständen so, dass ich daraus offene Fragestellungen generieren muss oder dass sich offene Fragen ergeben, die hinterher im Rahmen von Post-Market Clinical Follow-Up beantwortet werden müssen.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Aber trotzdem kann ich in solchen Fällen zunächst mal zu einem positiven Ergebnis der klinischen Bewertung kommen, um damit die Marktfähigkeit des Produktes sicher zu stellen?

Prof. Michael Imhoff: Richtig. Ganz entscheidend ist dabei natürlich, dass die Studien oder die klinischen Daten, die ich im Rahmen meiner Bewertungen oder meiner Suchen gefunden habe und jetzt bewerte, dass diese Studien keinen relevanten Zweifel an der Sicherheit oder an der grundlegenden Leistungsfähigkeit des Produktes schüren. Wenn ich jetzt zum Beispiel eine Studie habe, die nachvollziehbar darlegt, das Produkt führt zu einer unerwartet hohen Sterblichkeit nach Anwendung meines Produktes, dann kann ich noch so viel gute Studien mit tollen Ergebnissen haben, dass ist eine Studie, die kann ich nicht mehr wegdiskutieren, da muss ich wirklich in die Tiefe gehen und gucken, woran kann das liegen, und ist das unter Umständen echt ein Problem mit meinem Produkt – und das könnte zum Beispiel auch ein positives Gesamturteil der klinischen Bewertung verhindern.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das heißt, wenn du auf die Gesamtergebnisse deiner klinischen Bewertung guckst, dann ist das, was du nachweisen willst oder nachgewiesen hast zum einen der Nutzen – schon von dir angesprochen – und zum anderen die Leistungsfähigkeit, was ja mehr in einem technisch-klinischen Sinne zu verstehen ist. Und es geht um die Nutzen-Risiko-Akzeptanz. Bei der Nutzen-Risiko-Akzeptanz gibt es ja zwei Aspekte: einmal den für das Produkt alleine. Aber im Rahmen der klinischen Bewertung wurde ja auch der Stand der Technik erhoben. Wie korreliert die Frage der Nutzen-Risiko-Akzeptanz zwischen eigenem Produkt und dem Stand der Technik?

Prof. Michael Imhoff: Fangen wir mal mit dem relativ einfachen und Gott sei Dank sehr häufig vorliegenden Fall an, dass wir ein Produkt haben, das dem Stand der Technik entspricht – sei es ein Beatmungsgerät, sei es ein Pflaster, sei es ein Röntgengerät: Hier haben wir etablierte Standards, die beschreiben, was der Stand der Technik ist. Wir wissen aus dem klinischen Stand der Technik, dass wenn ein Produkt diese vorgeschriebene technische Leistung erfüllt, hat es auch einen klinischen Nutzen. Diesen klinischen Nutzen kennen wir. Wenn ein Beatmungsgerät dem entsprechenden Partikular-Standard und den Sicherheitsvorgaben entspricht, hat es den gleichen Nutzen wie jedes andere etablierte Beatmungsgerät. Wir brauchen hier also auch keine neuen Daten, um den Nutzen zu belegen. Was wir benötigen sind Daten, die sicher zeigen, dass das Produkt eben diese Leistungsfähigkeit hat. Das wäre hier wieder bei dem Beispiel Beatmungsgerät: Erfüllung der Partikular-Standards. Das können wir im Labor testen. Da braucht man keine klinischen Daten für. Und auf der Sicherheitsseite eben, dass es ein normgerechtes Risikomanagement hat und dass in diesem Risikomanagement keine nicht-akzeptablen Residual-Risiken vorkommen. Dann wissen wir, dass das Produkt aus technischer Sicht leistungsfähig ist und dass es sicher ist. Und wir wissen vom klinischen Stand der Technik und auch vom technischen Stand der Technik, dass wenn es eben diese Leistung und diese Sicherheitskriterien erfüllt, dass es dann auch seinen klinischen Nutzen hat und wir eigentlich auch ohne weitere eigene klinischen Daten für dieses neue Produkt davon ausgehen können, dass es ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis hat.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Weil das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieses Produktes dem Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Stands der Technik entspricht? Da geht es ja primär um die Nicht-Unterlegenheit …

Prof. Michael Imhoff: Ja.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Nachdem nun die Einzelbewertung durch ist, die Gesamtbewertung durch ist – du hast die klinische Bewertung fertig. Dann muss das Ganze ja noch aufgeschrieben werden. Welche Punkte sind beim Erstellen des entsprechenden Reports noch zu berücksichtigen?

Prof. Michael Imhoff: Bevor wir darauf eingehen, möchte ich nochmal anmerken: Es klang eben so, als ob man eigentlich immer präklinisch diese ganzen Fragen zur Sicherheit und Leistungsfähigkeit erarbeiten oder auch nachweisen kann. Je weniger ein Produkt durch solche Standards abgedeckt ist oder je mehr die Reaktion des individuellen Patienten einen Einfluss haben kann auf die Leistungsfähigkeit – nehmen wir als Beispiel physiologische Closed-Loop-Controller, wo der Patient Teil der gesamten Regelstrecke ist, oder nehmen wir aktive Implantate, nehmen wir das Extrem-Beispiel eines neuen voll implantierbaren Kunstherzens –, dann ist es so: Egal wie gut die präklinischen Daten sind, hier haben wir so viele Unsicherheiten, was das Verhalten im Patienten angeht, dass wir dann doch auf jeden Fall verlangen müssen, eine Pre-Market Study durchzuführen, eine pivotale Studie, um Leistung und Sicherheit des Produktes und auch den Nutzen des Produktes nachweisen zu können.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das sind dann die schon in der letzten Folge angesprochenen eigenen klinischen Daten des Herstellers?

Prof. Michael Imhoff: Ganz genau!
So, und jetzt haben wir alle Daten zusammen. Wir haben unsere Literaturanalyse gemacht. Wir haben die eigenen Studiendaten analysiert. Wir haben die Daten aus der Vigilanz analysiert. Wir haben die Daten von ähnlichen oder auch äquivalenten Produkten, wenn wir die Äquivalenz herangezogen haben, betrachtet. Jetzt müssen wir das Ganze aufschreiben. Früher was das relativ einfach. Da konntest du im Prinzip jede halbwegs vernünftige Struktur einer klinischen Bewertung heranziehen, dir selbst Gedanken dazu machen und diese dann einfach schreiben – und die Benannten Stellen haben das auch relativ großzügig akzeptiert.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das waren dann die guten Zeiten der MDD, wo man sich zum Beispiel auch noch auf die Anhänge der MEDDEV 2.7.1. berufen konnte …

Prof. Michael Imhoff: Bei MEDDEV 2.7.1. fing es bereits an zu Bröckeln. Grundsätzlich, und das kann man auch nachvollziehen: Wenn ich Reviewer wäre bei einer Benannten Stelle und mich jedes Mal mit einer unterschiedlichen Struktur eines Dokumentes auseinander setzen müsste, bevor ich verstehen kann, was da wirklich inhaltlich drin ist, da würde ich auch irgendwann sagen: Dazu habe ich keine Lust mehr. Deshalb ist es sinnvoll, immer die gleiche bekannte Struktur zu benutzen. Und da hatte die MEDDEV 2.7.1. (Rev 4) schon eine Struktur vorgegeben oder vorgeschlagen. Beim Feedback von den Reviewern hörte man auch immer wieder, dass es sinnvoll ist, dieser Struktur zu folgen, weil sie sich dann eben ganz schnell durcharbeiten konnten und dann wirklich sehr schnell zum echt klinisch inhaltlichen kommen konnten.
Im Rahmen der MDR bieten die MDCG-Dokumente, gerade auch das Template für den klinischen Bewertungsbericht, also der Bewertungsbericht der klinischen Bewertung (Clinical Evaluation Assesment Report), eine sehr detaillierte Struktur. Aus unserer Erfahrung heraus ist es auch so, dass die Benannten Stellen sich sehr gerne daran orientieren und das wirklich Punkt für Punkt abarbeiten. Wenn sie diese Struktur auch im klinischen Bewertungsplan und im klinischen Bewertungsbericht wiederfinden, ist es für die Reviewer einfacher, das durchzuarbeiten. Und erfahrungsgemäß bekommt man dann auch weniger unnötige Rückfragen. Von der Struktur her kann man sich deshalb an den MDCG-Dokumenten orientieren oder an der MEDDEF 2.7.1 (Rev 4), die dort nach wie vor eine gute Leitlinie ist. Und diese dann eben Kapitel für Kapitel, Punkt für Punkt detailliert füllen. Also eine ausführliche Beschreibung des Medizinproduktes, welches auch mit dem Rest der technischen Dokumentation absolut übereinstimmen muss. Da ist die Toleranz unter der MDR praktisch Null, das war unter der MDD sehr viel entspannter. Aber auch gut nachvollziehbar, dass man das wirklich konsistent innerhalb der TecDoc machen sollte. Und dann eben auch dokumentieren, woher die klinischen Daten kommen. Dokumentationen der Literatur, wobei wir dies in verschiedenen Projekten unterschiedlich handhaben. Entweder dokumentieren wir die Literatursuchen vollständig in der klinischen Bewertung, also auch die Dokumentation der ausgeschlossenen Literaturstellen, der gesamten Suchen, der Rohsuchergebnisse. Oder bei anderen Projekten, was sich gerade bei sehr umfangreichen Literatursuchen bewährt hat oder bei manchen Firmen auch zum Standard gehört, dass man einen separaten Literatursuchbericht macht. Das ist aber jetzt inhaltlich Jacke wie Hose. Und dann eben Diskussion der Daten, evtl. auch, wenn man wirklich auffällige Daten hat, wirklich detaillierte Beschreibung der Daten, detaillierte Diskussion, kritische Bewertung der Daten. Und zum Schluss dann eben Zusammenschau und da dann auch wieder Orientierung an den GSPR´s, den General Safety and Performance Requierements, die man im klinischen Bewertungsplan herangezogen hat. Zu einer Zusammenfassung, die dann auch damit endet das man sagt: Das sind die Anforderungen, die wir an PMCF oder auch PMS haben. Und dann noch die formalen Anhänge wie Autoren, Qualifikationen und so weiter und so fort.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Okay. Bis hin zur Unterschrift. Es handelt sich ja um ein gelenktes Dokument, das qualitätsrelevant für das Produkt ist, was auch nochmal anderen Anforderungen damit genügt.
Du hattest den Assesment-Report als MDCG-Dokument erwähnt. Das ist ja etwas, was sich an eine Benannte Stelle richtet und nicht unmittelbar an den Hersteller. Und trotzdem sagst du, der Hersteller sollte sich schon damit auseinander setzen, was der Reviewer angucken muss, damit er ihm das in der passenden Form serviert?

Prof. Michael Imhoff: Richtig. Da muss ich nochmal hier rüber gucken und sagen: Du warst der Erste, der mich darauf aufmerksam gemacht hatte bei der MEDDEV 2.7.1. (Rev 4), dass es da ein Kapitel gibt, ich glaube Anhang 12, das sich eigentlich an die Benannte Stelle richtet, aber implizite Anforderungen an den Hersteller hat. Genauso ist es auch hier. Das CEAR-Template ist zwar eine Handlungsanweisung an die Benannte Stelle, aber da die Benannte Stelle das benutzt, um die klinische Bewertung zu prüfen, ist es natürlich auch sehr gut, wenn man selbst weiß, was darin steht und sich daran orientiert. Wir machen es teilweise so, dass wir eben, gerade wenn wir komplexere klinische Bewertungen haben, auch das Ergebnis der klinischen Bewertung oder den klinischen Bewertungsbericht nochmal spiegeln an den Anforderungen, die sich aus dem CEAR-Template ergeben, also der MDCG 2020-13.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Und damit haben wir schon einen Ausblick auf unsere nächste Folge. Nämlich die Frage: Wo wird das jetzt gerade erstellte Dokument in der Dokumentation des Herstellers weiter verwendet und welche weiteren Schritte erfolgen außerhalb der Erstellung der klinischen Bewertung.
Vielen Dank für Ihr Interesse an dieser Folge und bis zum nächsten Mal.

Prof. Michael Imhoff: Vielen Dank und auf Wiederhören!