Unsere Experten-Videoreihe:
Runde 8

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Guten Tag meine Damen und Herren! Wir grüßen Sie und begrüßen Sie zur 8. Folge unserer Videoreihe über die „Klinische Bewertung“. Wir, das sind Professor Michael Imhoff und ich, Jens-Uwe Hagenah. Heute werden wir darüber sprechen, wie die in der letzten Folge erzeugten ganzen Literaturstellen jetzt zu einem gesamten, einheitlichen Bild zusammenfließen können – wobei Widersprüche aufgelöst werden oder auch Übereinstimmungen festgestellt werden.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Michael, was sind denn diese berühmten pivotalen Daten, von denen die MEDDEV 2.7/1 so gern spricht?

Prof. Michael Imhoff: Bei den meisten Medizinprodukten wird man zumindest in der Literatur und auch in den eigenen klinischen Daten vergeblich nach den pivotalen Daten suchen. Das ist eigentlich ein Begriff, der ein mal aus der Phase 3 der Arzneimittelprüfung stammt, als auch wenn ich komplett neue Medizinprodukte, gerade neue Implantate habe, wo ich jedem eine initiale Studie mache. Wo ich zum ersten mal nachweise, dass das Medizinprodukt leistungsfähig, sicher und nutzbringend ist. Bei den meisten Medizinprodukten, die wir heutzutage klinisch bewerten, ist das schon auf anderem Wege geschehen – entweder entsprechen sie dem Stand der Technik, d.h. wir interessieren uns mehr für die technische Leistungsfähigkeit und der klinische Nutzen ergibt sich daraus, dass Medizinprodukte halt ihre Leistung erbringen. Denn wir wissen, dass ein Skalpell, wenn es schneidet, dann kann der Chirurg es eben zum Schneiden benutzen.
Wir können sagen, die pivotalen Daten sind immer die Daten, die zentral zum Nachweis von Leistung, Sicherheit und Nutzen des Medizinproduktes sind. Bei der Leistung kann man sich sogar vorstellen, dass die präklinischen Daten aus der Verifikation und Validierung, dass die technischen Daten die pivotalen Daten für den Leistungsnachweis sind. Die Erfüllung von Normen kann man auch als pivotale Daten ansehen. So ist es aber, wenn man jetzt die klinische Literatur, die klinischen Daten betrachtet, typischerweise nicht gemeint.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Zumindest nicht so, wie der Begriff der pivotalen Daten traditionell verwendet wird auf klinische Daten. Wie ich schon sagte, man kann sich vorstellen, dass man auch sagt, meine pivotalen Daten sind präklinisch, sind technische Leistungsnachweise.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Nun haben wir diesen großen oder auch kleineren „Haufen“ an klinischen Daten – das kann ja erstmal so aussehen. Sie wurden alle angeguckt, welche Kriterien sie erfüllen. Wir haben eine große Tabelle, in der diese Daten alle aufgeführt sind. Ist die Tabelle das geeignetste Werkzeug oder benutzt du im täglichen Leben etwas anderes als eine Rechentabelle, um das zu dokumentieren?

Prof. Michael Imhoff: Wir benutzen in der Regel Excel-Tabellen, um die Literaturbewertung durchzuführen und zu dokumentieren – um die Grundlage zu haben, was dann hinterher in die klinische Bewertung einfließt. Man muss sich irgendwie eine Systematik aufbauen, die Daten zu bewerten. Die Gewichtung der Daten ist nicht ganz einfach. Mathematisch oder statistisch gesehen ist es teilweise einfach, wenn ich sage, die Gewichtung geht nach Fallzahlen. Dann habe ich auch, zum Beispiel wenn ich Metaanalysen mache, eine ganz klare Gewichtung der Ergebnisse anhand der Größe der Studien. Für mich ist es natürlich, wenn ich ein Medizinprodukt bewerte, auch sehr wichtig, zu sehen, welche klinischen Daten, welche klinischen Studien sind geeignet, um mir besonders gute Aussagen – positiv oder negativ – über Leistung, Sicherheit und / oder Nutzen meines Medizinproduktes zu geben. Und natürlich auch die Qualität der Studien. Auch hier wieder: Wenn ich große Metaanalysen habe, haben die natürlich ein ganz anderes Gewicht als einzelne Fallberichte. Auf der anderen Seite kann ein einzelner Fallbericht, der eine bisher noch nicht bekannte Nebenwirkung beschreibt, auch von essentieller Bedeutung sein, weil ich da natürlich wieder in mein Risikomanagement gehe und nachfrage: Warum haben wir das noch nicht im Risikomanagement?

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Also würdest du diese Studien auch danach vergleichen, ob sie zu konsistenten Ergebnissen führen? Ob es Widersprüche in den Ergebnissen gibt? Und diese – sowohl die Konsistenz, wenn du sie vorfinden kannst, als auch die vorhandenen Widersprüche – diskutieren?

Prof. Michael Imhoff: Natürlich. Ich darf weder bei dem Cochrane-Ranking noch bei der klinischen Bewertung irgendwelche Studien, die ich relevant gefunden habe, unter den Tisch fallen lassen – oder ich muss eine Begründung haben, warum sie unter dem Tisch liegen. Grundsätzlich, wenn ich widersprüchliche Ergebnisse habe, muss ich diskutieren, warum ich diese Widersprüche habe und was diese Widersprüche unter Umständen für meine klinische Bewertung bedeuten. Es kann ja sein, dass mein Medizinprodukt in einer Patientenpopulation besonders gut wirkt, in einer anderen Patientenpopulation aufgrund anderer pathophysiologischer Voraussetzungen aber nicht so gut wirkt – oder auch nicht so gut wirken kann. Das kann unter Umständen Einfluss darauf haben, welche Schlussfolgerungen ich in Bezug auf meine Indikationen für dieses Produkt ziehe. Es kann ja sogar sein, dass solche Widersprüche dazu führen, dass ich meine Zweckbestimmung oder die medizinische Indikation, die ausgelobten Eigenschaften des Produktes enger fassen oder umformulieren muss, um dem Anwender hinterher auch Klarheit darüber zu geben, wo es sinnvoll ist, dieses Medizinprodukt einzusetzen.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Wenn wir über Konsistenz sprechen, dann ist das einmal die Konsistenz der Ergebnisse der verschiedenen Studien untereinander. Aber wir haben ja auch noch eine Umwelt der klinischen Bewertung in Form des Risikomanagements. Wie kann man Konsistenz zwischen den Ergebnissen des Risikomanagements und den Ergebnissen der klinischen Bewertung herstellen, wenn sie sich beide mit der Sicherheit des Produktes beschäftigen?

Prof. Michael Imhoff: Das ist für die meisten Produkte relativ einfach. Im Risikomanagement ist es für die meisten Medizinprodukte so, dass ich nach der Anwendung von den Risikokontrollmaßnahmen ein Residualrisiko habe, das typischerweise im akzeptablen Bereich liegt. D.h., der Risikomanager oder die Risikomanagerin kommt zu dem Ergebnis: Ich habe alles getan, dass dieses Produkt sicher es, und es gibt keine Risiken, die so groß sind, dass der klinische Nutzen nicht deutlich größer ist – wir haben also ein positives Risiko-Nutzen-Verhältnis. Ich untersuche jetzt die gesamte Literatur darauf, ob ich irgendwo Hinweise bekomme, ob es Lücken im Risikomanagement gibt. Zum Beispiel, ob bisher nicht bekannte Nebenwirkungen aufgetreten sind oder ob – das findet man weniger in der Literatur als vielmehr in den Post-Market Surveillance-Daten – die Häufigkeit von Schädigungen der Patienten über der Akzeptanzschwelle im Risikomanagemt liegt.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das ist aber etwas, wenn wir die klinische Bewertung angucken und die Zusammenschau der klinischen Daten, noch etwas in der Zukunft liegt …

Prof. Michael Imhoff: Ja und nein. Also wenn ich jetzt zum Beispiel Produkte habe, die schon längere Zeit im Markt sind, da habe ich ja die PMS-Daten für dieses Medizinprodukt. Ein Beispiel: Das Risikomanagement sagt, gefährliche Nebenwirkungen mit bleibender Patientenschädigung treten weniger als 1 mal in 1.000 Jahren Dauerbetrieb auf. Und ich weiß woraus meine installierte Basis ist, ich weiß, dass die Geräte in der Regel kontinuierlich laufen – sagen wir mal Patientenüberwachung auf der Intensivstation – und ich sage: Ich habe jetzt eine installierte Basis, die entspricht in den letzten 5 Jahren, die ich betrachte, 100.000 Betriebsstunden – und ich habe zwei gefährliche Nebenwirkungen. Dann kann ich sagen, ich habe zwei gefährliche Nebenwirkungen in 100.000 Jahren. Das ist deutlich weniger, als das Risikomanagement als Akzeptanzschwelle angenommen hat. Also scheint die Bewertung auch aus dem Risikomanagement erst mal korrekt gewesen zu sein.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das, was du jetzt schilderst, geht ja in Richtung unterstützendes Risikomanagement. Wenn wir wieder zur Bewertung der klinischen Daten zurückkehren: Da gibt es die Aufforderung, dass die Konsistenz zum Risikomanagement gegeben sein soll. Aber eben auch, dass die Konsistenz übereinstimmt mit Marketingmaterialien und anderen Auslobungen des Herstellers über sein Produkt, gegeben sein muss. Ist das denn auch etwas, wo der Autor der klinischen Bewertung mit drauf guckt?

Prof. Michael Imhoff: Absolut. Das wird auch zunehmend detailliert von den Benannten Stellen eingefordert. Man muss sich eigentlich mit dem Marketing, mit dem Produktmanagement in Verbindung setzen und eine Liste von allen Claims, von allen Behauptungen, Auslobungen über das Medizinprodukt haben. Dann gucken wir uns immer an: Was sind technische Auslobungen. Zum Beispiel: Das Beatmungsgerät kann zwischen 0 und 2.000 ml Tidalvolumen und eine Atemfrequenz bis 120 pro Minuten erzeugen – das sind technische Claims, die lassen sich auch technisch nachweisen. Da würden wir in der Literatur dann nur gucken, gibt es irgendwo Hinweise, dass dies mal nicht funktioniert hat. Und dann eben auch solche Claims wie: Durch die Anwendung meines Medizinproduktes wird das Überleben des Patienten wahrscheinlicher. Das ist ein klinischer Claim, der muss durch klinische Daten untersucht werden. Danach orientiert sich dann auch schon die Literatursuche, d.h. der Aufbau der Literatursuche, auch der Fragestellungen und teilweise auch der Suchbegriffe orientiert sich an dem, was in den Claims steht.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Du erwähntest eben Tidalvolumina bis zu 2 Liter in der Beatmung und eine Beatmungsfrequenz von bis zu 120: Die sinnhafte Auslegung dieser Parameter – ist das etwas, das im Rahmen der klinischen Bewertung angeguckt wird?

Prof. Michael Imhoff: Jaein. Das ist eigentlich etwas, was schon bei der Übersetzung der sogenannten User Requirements in die technischen Requirements – also das Design-Input, das Design-Output – erledigt werden muss. Das ist etwas, wo noch sicherlich viel nachgearbeitet werden muss. Was aber bei neuen Produkten mitlerweile sehr gut funktioniert, das man eben sagt, diese Übersetzung der klinischen Anforderungen – was ist notwendig, was muss das Gerät leisten – in die technischen Anforderungen, die dann in die Entwicklung gehen – das sind Dokumente, auf die wir dann verweisen. Das ist in der Regel etwas, was wir nicht detailliert in der klinischen Bewertung weiter bewerten, gerade nicht, wenn es sich um Produkte mit überwiegend Werkzeug-Charakter handelt.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Dann fände nur der Vergleich zum Stand der Technik statt – das man sagt, was machen denn die anderen Geräte so, von denen wir wissen, dass sie beatmen können? Und dann gucken wir, ob unser eigenes Gerät da in das Raster fällt?

Prof. Michael Imhoff: Oder ich habe ein Partikularstandard, der bestimmte Anforderungen an meine Gerätegruppe stellt. Bei Beatmungsgeräten, bei Anästhesiegeräten haben wir ja solche Partikularstandards, darauf kann man sich auch immer sehr gut beziehen.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Bliebe dann noch die Frage: Hat die klinische Bewertung auch alle Produktvarianten und -größen betrachtet? Guckt man da als Autor der klinischen Bewertung nochmal mit Bewusstsein drauf?

Prof. Michael Imhoff: Ja und nein. Ein Beispiel aus der Arthroskopie: Ich habe 20 verschiedene Arten oder Größen von Fadenvorspulinstrumenten, von Knotinstrumenten oder von Fasszangen, die sich aber im Prinzip nur durch ihre technische Leistungsfähigkeit definieren. Die klinische Anforderung ist also: Ich brauche eine Fasszange, die ins Knie passt. Und da ich verschieden große Knie habe, brauche ich verschieden große Fasszangen. Das ist etwas, das würde ich in der klinischen Bewertung nicht mehr detailliert bewerten. Das ist etwas, wo man dann einfach auf die Übersetzung der User Requirements in die technischen Anforderungen vertrauen muss und auch verweisen kann. Das wäre zu weitgehend. Auch hier, muss man ganz klar sagen, gibt es keine klinischen Daten. Höchstens wenn etwas kaputt gegangen ist und es einen Fallbericht gibt oder PMS-Daten, dann ja. Aber was Leistungsfähigkeit und Nutzen angeht, wird man in der Regel dazu keine Daten finden.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Das schließt so zum Teil die Frage ab, wie können die einzelnen klinischen Daten zusammengefasst werden und wie passen sie auch zu dem Produkt und seinen Varianten, zum Risikomanagement. Bleibt eigentlich nur noch der eine Schritt zu tun: Wie steht eigentlich mein Produkt relativ zum Stand der Technik da? Ist das so das letzte, was im Rahmen des Prozesses klinische Bewertung angeguckt wird? Bevor ich dann an das Schreiben der klinischen Bewertung gehe?

Prof. Michael Imhoff: Bei den Produkten, wo es einen etablierten Stand der Technik gibt – das kann vom Rollstuhl bis hin zum implantierten Kunstherz gehen – haben wir für alles schon Vorläufer-Produkte. Da wissen wir, was gefordert ist. Da würde ich entscheiden, dass ich nicht schlechter als der Stand der Technik bin – weder was Sicherheit, noch was Leistung angeht. Durch den Stand der Technik ergibt sich dann häufig auch schon der Nutzen. Das ist die Kernfrage. Je weiter ich mich vom Stand der Technik entferne – aus welchen Gründen auch immer, z.B. Fortentwicklung, neues Verfahren –, desto mehr muss ich innerhalb meiner klinischen Daten argumentieren können, dass ich gut bin und dass ich besser bin, als der Stand der Technik. Wenn ich sage, ich bin Stand der Technik, dass muss ich mich mit dem Stand der Technik vergleichen.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Und da guckst du auf den Nutzen des Produktes, auf die Leistungsfähigkeit, auf die Sicherheit und darauf, dass das Nutzen-Risiko-Verhältnis meines Produktes nicht schlechter ist als der Stand der Technik.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Ganz ursprünglich hattest du gesagt, es gibt klinische Fragestellungen, die die klinische Bewertung beantworten muss – du würdest also darauf gucken, habe ich diese Fragen beantworten können? Und ich habe den Ausblick: Wenn ich es nicht geschafft habe, alle Fragen zu beantworten, welche Post-Market Clinical Follow-Ups muss ich machen, wo muss ich möglicherweise – du hattest Post-Market Surveillance erwähnt – weiter gehen? Ist das so der letzte Schritt vor dem Schreiben des Berichtes?

Prof. Michael Imhoff: Richtig. Das ist eigentlich einer der Outputs von der klinischen Bewertung. Wir haben ein mal die klinische Bewertung die sagt, wir haben alle Fragen geklärt. Es gibt keine offenen relevanten Fragen mehr. Das Produkt ist sicher, leistungsfähig und nutzbringend. Das konnten wir nachweisen. Es gibt keine Lücken in den klinischen Daten, die diese Bewertung verhindert hätten. Das ist eigentlich so der Kern der Aussage. Und dann sagen wir natürlich auch: Was müssen wir weiter machen, wenn dieses Medizinprodukt jetzt im Markt ist oder in den Markt kommen wird? Was muss weiter nach Markteinführung, also Post-Market, gemacht werden? Dazu ist der Stand der PMS da. Da verweisen wir auf den PMS-Plan. Hier werden wir normalerweisekeine detaillierten Anforderungen aus der klinischen Bewertung machen, weil es da auch entsprechende Standardisierungen gibt. PMS soll entsprechend dem PMS-Plan und dem PMS-Prozess des Herstellers durchgeführt werden unter der Annahme: Das ist okay. Bei PMCF – bei der Erhebung von klinischen Daten in der Post-Market-Phase – ist es so: Wenn ich offene Fragen haben, die aber nicht so gravierend sind, dass sie meine abschließende Bewertung des Produktes – leistungsfähig, sicher, nutzbringend – verhindern, dann werde ich natürlich dezidierte Anforderungen an das PMCF stellen. Wir haben also beispielsweise eine Frage zu der Anwendung des Produktes in bestimmten Patientengruppen, zu der uns noch Daten fehlen. Das sollte noch untersucht werden. Oder wir wissen zwar, dass es leistungsfähig und sicher ist und eigentlich auch nutzbringend, aber wir haben zu wenig Daten davon, wie es im Regelbetrieb wirklich eingesetzt wird. Das ist gerade bei Dingen, die in Richtung Bedienererleichterung gehen, so. Da würden wir dann Benutzer-Surveillance oder die Durchführung einer Benutzerstudie empfehlen.

Dr. Jens-Uwe Hagenah: Dieses war die 8. Folge. Sie hat sich damit beschäftigt, wie ich aus vielen einzelnen Literaturstellen insgesamt einen Körper des Wissens über die klinische Bewertung machen kann und feststellen kann, dass in der Gesamtheit dieser Daten mein Produkt sicher, leistungsfähig und nutzbringend ist. In der nächsten Folge werden wir uns damit beschäftigen, wie ich den Bericht über die klinische Bewertung schreiben kann und wie ich auch die möglicherweise erforderlichen Post-Market Clinical Follow-Up-Studien plane, wie ich das ganze als Teil des Berichts über die klinische Bewertung integriere und wo ich möglicherweise auch Hinweise an Post-Market Surveillence geben muss, um insgesamt zu einem Abschluss zu kommen. Wir danken Ihnen für die Aufmerksamkeit und hoffen, dass Sie bei der nächsten Folge wieder mit dabei sind.

Prof. Michael Imhoff: Ja, vielen Dank, auf Wiedersehen und wir freuen uns, wenn Sie uns wieder zuhören!