Zulassung von Medizinprodukten in China
Ein Blick hinter die Kulissen für einen erfolgreichen Eintritt in den chinesischen Markt
China, als einer der weltweit größten Märkte für Medizinprodukte, hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte in seiner Regulierung gemacht, um internationalen Standards gerecht zu werden. Ein tieferes Verständnis des chinesischen Zulassungsprozesses ist für ausländische Hersteller entscheidend, die in diesem lukrativen Markt Fuß fassen wollen.
Die National Medical Products Administration (NMPA) in China ist Teil der neu geschaffenen übergeordneten Regulierungsbehörde, der sogenannten State Administration for Market Regulation (SAMR). Unter den elf Abteilungen und Büros der NMPA neben dem sogenannten "General Office" sind zwei Abteilungen hauptsächlich für Medizinprodukte zuständig:
Das "Department of Medical Device Registration" und das "Department of Medical Device Regulation"
Zusätzlich umfasst die NMPA insgesamt 17 weitere Institutionen. Darunter befindet sich das sogenannte "Center for Medical Device Evaluation (CMDE)", das für die Anzeige- und Zulassungsverfahren für importierte Medizinprodukte aller Klassen (Klasse I, II, III) verantwortlich ist.
Hier ist ein kurzer Überblick über die neuen Zulassungsbestimmungen:
- Es wurde ein neues risikobasiertes Klassifizierungssystem eingeführt.
- Für Produkte der Klasse I ist ein Anzeigeverfahren bei der NMPA oder den Bezirks- und Provinzbehörden der NMPA („Filing“) vorgesehen, wodurch das früher übliche Zulassungsverfahren entfällt. Class I-Filings müssen nicht erneuert werdenFür Produkte der Klasse II und Klasse III ist ein Zulassungsverfahren bei der NMPA oder den Bezirks- und Provinzbehörden der NMPA vorgesehen, bei dem in der Regel klinische Daten erforderlich sind, es sei denn, es gelten Ausnahmen („List of Exempted Devices“).
- Die Zulassungen haben eine Gültigkeitsdauer von 5 Jahren, nach deren Ablauf eine Verlängerung der Zulassung erforderlich ist.
- Klinische Studien sollten von der Ethikkommission der Einrichtung für klinische Studien für Medizinprodukte genehmigt werden. Diejenigen, die im „Katalog des Class III Medizinprodukten, für die eine Genehmigung für klinische Studien erforderlich ist“ aufgeführt sind, müssen ebenfalls von der staatlichen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde genehmigt werden.
- Die Zulassungsunterlagen legen besonderen Wert auf Risikomanagement und Produktrisikoanalyse sowie Daten zur klinischen Wirksamkeit.
- Die NMPA führt auch Inspektionen des Qualitätsmanagementsystems (QMS) im Ausland durch.
Klassifizierung von Medizinprodukten in China
Das chinesische Klassifizierungssystem vereint das europäische Konzept, indem es Klassifizierungsregeln anwendet, mit dem US-amerikanischen Prinzip der Nutzung von Produktklassifizierungsdatenbanken für Medizinprodukte und IVD. Das Risikoprofil der Produkte wird gemäß internationaler Konventionen anhand der vom Hersteller angegebenen Zweckbestimmung des Produkts, seiner Struktur sowie der Wirkungsweise am, im oder außerhalb des menschlichen Körpers bestimmt.
Grundsätzlich werden drei Klassen von Medizinprodukten unterschieden:
Klasse I:
Dies ist die geringste Risikoklasse mit allgemeinen regulatorischen Anforderungen für den Marktzugang. Für diese Produkte ist keine "Medical Device Registration" erforderlich, sondern lediglich eine "Filing"-Einreichung.
Klasse II:
Es handelt sich um die mittlere bis erhöhte Risikoklasse mit verschärften Anforderungen für den Marktzugang, einschließlich der Notwendigkeit einer "Medical Device Registration".
Klasse III:
Dies ist die höchste Risikoklasse mit strengen Anforderungen für den Marktzugang, einschließlich der Erfordernis einer "Medical Device Registration".
Die Klassifizierung der Risikostufe von Software für medizinische Geräte erfolgt gemäß dem chinesischen Standard YY/T 0664 "Medical Device Software Software Life Cycle Process". Die Sicherheitsstufe der Software wird anhand der Schwere des möglichen Schadens klassifiziert:
Klasse A: Die Software kann keine Gesundheitsschäden verursachen.
Klasse B: Es können leichte Verletzungen auftreten.
Klasse C: Es besteht das Risiko von tödlichen oder schweren Verletzungen.
Der NMPA weist darauf hin, dass es für Medical Apps keine besondere Software-Kategorisierung geben wird. Stattdessen werden medizinische Apps in eine der folgenden 5 Softwarekategorien eingeordnet:
- Behandlungsplanungssoftware
- Bildverarbeitungssoftware
- Datenauswertungssoftware,
- Software für In-vitro-Diagnostik (IVD),
- Entscheidungsunterstützungssoftware.
Registrierung von Medizinprodukten
Das chinesische eRPS-System (Electronic Regulated Product Submission System) bietet zwei Möglichkeiten zur Einreichung: Benutzer können sich entweder über die Webversion oder mithilfe von Apps anmelden. Hersteller bzw deren Bevollmächtigter müssen sich zunächst beim eRPS-System anmelden, um ein Certificate Authority (CA) zu erhalten, das zur Authentifizierung und als elektronisches Signatur-Tool dient. Über das eRPS-System können verschiedene Einreichungen vorgenommen werden, darunter:
- Initiale Zulassung von Medizinprodukten und IVD-Produkten,
- Änderungen einer bestehenden Zulassung von inländischen Medizinprodukten der Klasse III und ausländischen Medizinprodukten der Klasse II und III,
- Anträge für klinische Studien,
- Änderungen der Gebrauchsanweisung,
- Verlängerung der Zulassung,
- Anträge für die Zulassung von innovativen Medizinprodukten, Änderungen, Korrekturen und Abmeldungen vom Zertifikat für Medizinprodukte,
- Anträge für notwendige "Type Testings" bei akkreditierten Prüfstellen.
Neuausstellungen für verlorene Zertifikate und das Zurückziehen von Anträgen können derzeit nicht über das System durchgeführt werden.
Good to know
Für importierte Medizinprodukte müssen Nachweisdokumente, Konformitätserklärungen, Gebrauchsanweisungen und Etiketten als notariell beglaubigte Dokumente eingereicht werden.
Filing für Klasse I Medizinprodukte
Das "Filing" beinhaltet die Einreichung des regulatorischen Produktdossiers bei der NMPA, das in chinesischer Sprache verfasst ist. Gemäß Artikel 14 der aktuellen "Regulation for the Supervision and Administration of Medical Devices (Order No.739 2021)" umfassen die Inhalte dieses Dossiers folgende Dokumente:
- Formular für die Anmeldung von Klasse I Medizinprodukten;
- Risikoanalysebericht;
- Technische Spezifikationen/Anforderungen des Produkts;
- Bericht zur Eigenprüfung des Produkts (gemäß den oben genannten Spezifikationen);
- Bericht zur klinischen Evidenz;
- Originale und Entwürfe der chinesischen Übersetzung der Gebrauchsanweisung (IFU) und Etiketten;
- Herstellungsprozess und Herstellungsort(e);
- Qualitätsmanagementsystemdokumente in Bezug auf Produktgestaltung und -herstellung;
- Freiverkaufszertifikate aus dem Herkunftsland;
- Geschäftsanmeldebescheinigung des Antragstellers;
- Erklärung über die Konformität mit chinesischen Vorschriften und Standards.
Nach Erhalt der "Filing Number" ist es erforderlich, diese auf der Produktkennzeichnung und in der Produktinformation anzugeben. Klasse I-Filings müssen nicht erneuert werden.
“Medical device registration“ für Klasse II und Klasse III Medizinprodukte
Für Medizinprodukte der höheren Risikoklassen II und III gelten zunächst die Basisanforderungen gemäß der "Regulation for the Supervision and Administration of Medical Devices" (Abschnitt "Regulatorisches Umfeld - Rules governing medical devices in China").
Zusätzlich müssen diese Produkte einem formellen Zulassungsverfahren durch die NMPA unterzogen werden: Vor dem Inverkehrbringen muss eine "Product registration" beantragt werden. Der Aufwand in Bezug auf die einzureichenden Unterlagen und die damit verbundenen Nachweise zur Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Medizinprodukts steigt mit zunehmender Risikoklasse von Klasse II zur Klasse III.
Die regulatorischen Anforderungen und die für die Zulassung erforderlichen Unterlagen sind in folgenden Dokumenten festgelegt:
"Regulation for the Supervision and Administration of Medical Devices (No. 739, 2021)":
- Kapitel II: Registrierung und Benachrichtigung von Medizinprodukten
- Kapitel III: Herstellung von Medizinprodukten
"Provisions for Medical Device Registration" (Order No. 4, 2014):
- Kapitel I: Allgemeine Bestimmungen
- Kapitel II: Wesentliche Anforderungen
- Kapitel III: Produkttechnische Anforderungen und Registrierungstests
- Kapitel IV: Klinische Bewertung
Die einzureichenden Zulassungsunterlagen umfassen erweiterte Nachweise zur Sicherheit und Wirksamkeit der Produkte und beinhalten die Einreichung zusätzlicher Unterlagen wie:
- Chinese Essential Requirements Checklist (nicht für IVD Reagenzien)
- Prüfberichte zur Verifizierung und Validierung
- "Type testing Reports" von autorisierten chinesischen Prüflaboratorien (siehe Abschnitt Laborprüfungen - Registrierungstests)
- Daten aus klinischen Prüfungen oder eine Begründung, warum keine klinischen Prüfungen durchgeführt wurden (siehe Abschnitt Laborprüfungen - Registrierungstests).
Das Format und die spezifischen Inhalte des einzureichenden Dossiers werden in zwei China FDA (CFDA)-Ankündigungen vorgegeben. Die einzureichenden Unterlagen entsprechen dem IMDRF-Dokument "Assembly and Technical Guide for IMDRF Table of Contents (ToC) Submissions", das im Januar 2019 veröffentlicht wurde.
Seit der Einführung des eRPS-Systems müssen sowohl der Registrierungsantragsteller (bzw. inländische Hersteller oder der Bevollmächtigte im Fall von ausländischen Herstellern) einen Satz elektronischer Materialien in Form von RPS (International Medical Device Regulators) ToC erstellen.
Nach einem positiven Abschluss des Zulassungsverfahrens vergibt die NMPA Klasse II- oder Klasse III-Zertifikate. Die Zertifikate sind für einen Zeitraum von 5 Jahren gültig. Sechs Monate vor Ablauf der Gültigkeitsdauer muss die Erneuerung der Zulassung beantragt werden. Zusammen mit dem Erneuerungsantrag muss eine Zusammenfassung der Ereignisse mit dem betreffenden Medizinprodukt, sofern zutreffend, eingereicht werden.
| Class 1 | Class 2 | Class 3 |
|---|---|---|
| Filing with CFDA | STED for technical review | STED for technical review |
| Type testing | Type testing | |
| Clinical Trial Data (unless exempted) | Clinical Trial Data (unless exempted) | |
| Clinical Trial Approval (selected high-risk device) |
Table 1 Zulassungsanforderungen der Medizinprodukteklassen I, II und III
Laborprüfung – type testing
Ein spezifisches Merkmal der chinesischen Zulassungsbestimmungen ist die verpflichtende Durchführung externer Laborprüfungen für Produkte der Klassen II und III (sogenanntes "Registration testing"). Diese Prüfungen, auch bekannt als Baumusterprüfungen ("type testing"), werden von speziell autorisierten (akkreditierten) chinesischen Prüflaboratorien durchgeführt.
Die Prüfungen, die von den akkreditierten Prüfzentren durchgeführt werden, können verschiedene Aspekte wie elektrische Sicherheit, elektromagnetische Verträglichkeit, Biokompatibilität oder Sterilität umfassen. Die Prüfberichte und die entsprechende Vorab-Bewertung des Produkts werden an den Antragsteller gesendet, der diese Dokumente wiederum dem Zulassungsdossier beifügt.
Für In-vitro-Diagnostika der Klasse III müssen Chargenprüfungen bei mindestens drei aufeinanderfolgenden Chargen des Produkts durchgeführt werden.
Klinische Bewertung
Grundsätzlich kann die klinische Bewertung eines Produkts gemäß Artikel 20 der "Provisions for Medical Device Registration" anhand von Literaturdaten, klinischen Informationen von vergleichbaren Produkten sowie Ergebnissen aus klinischen Studien durchgeführt werden. Es gibt drei Möglichkeiten bezüglich der klinischen Bewertungen:
a. Produkte im sogenannten NMPA Exemption Catalogue:
Für Produkte, die im "NMPA Exemption Catalogue" aufgeführt sind, kann auf die Durchführung umfassender klinischer Studien verzichtet werden. Relevant sind hierbei das Announcement of the State Food and Drug Administration on Issuing the Catalog of Medical Devices Exempted from Clinical Evaluation (2021 No. 71) für Nicht-IVD-Medizinprodukte und das Announcement of the State Food and Drug Administration on Issuing the Catalog of In Vitro Diagnostic Reagents Exempted from Clinical Trials (2021 No. 70) für IVD-Reagenzien. Der Registrierungsantragsteller vergleicht sein Produkt mit den beschriebenen Inhalten im "Catalogue". Anschließend wird eine Vergleichsbeschreibung zwischen dem Produkt und einem bereits im "Catalogue" aufgeführten und in China zugelassenen Medizinprodukt vorgelegt. Der Vergleich sollte mindestens die folgenden Punkte umfassen:
- Wirkprinzip/-mechanismus
- Struktur und Zusammensetzung
- Herstellungsmaterialien, die mit dem menschlichen Körper in Kontakt kommen
- Leistungsanforderungen
- Sterilisations-/ Desinfektionsmethoden
- Scope of application
- Gebrauchsanweisung
b. Produkte nicht im ‚Catalogue‘
Für Produkte, die nicht im "Catalogue" aufgeführt sind, können Daten aus klinischen Studien oder der klinischen Verwendung von ähnlichen Medizinprodukten analysiert und bewertet werden. Um festzustellen, ob es sich um eine "gleiche" Art von Produkt handelt, muss das Produkt zumindest in den folgenden Aspekten mit einem in China zugelassenen "äquivalenten" Produkt übereinstimmen. Die Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen den beiden Produkten sollten detailliert beschrieben werden, und falls Unterschiede bestehen, sollte ermittelt werden, ob sich diese negativ auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts auswirken könnten. Wenn ein Unterschied festgestellt wird, sollten klinische Studien durchgeführt werden, um diesen Unterschied in China zu untersuchen.
Zusammenfassend können für die klinische Bewertung von Medizinprodukten zwei Szenarien unterschieden werden: Produkte, die im "Catalogue" aufgeführt sind, können auf umfassende klinische Studien verzichten, während für Produkte, die nicht im "Catalogue" aufgeführt sind, Daten aus klinischen Studien oder der klinischen Verwendung von ähnlichen Produkten herangezogen werden können, um deren Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten.
Table 2 Relevante Aspekte für das zu bewertende und das äquivalente Produkt
c. Klinische Studien
Die Anordnung "Good Clinical Practice for Medical Devices" (CFDA Order No. 25, 2016) legt in 11 Kapiteln und 96 Artikeln die Anforderungen an die Planung, Durchführung und Dokumentation von klinischen Studien fest. In vielen Aspekten orientiert sich diese Anordnung an der Norm ISO 14155 sowie am europäischen Dokument MEDDEV 2.7.1 rev3.
QMS und GMP
In den letzten Jahren hat die NMPA ihre Anforderungen an die Implementierung von Qualitätsmanagementsystemen im Produktionsprozess deutlich an internationale Empfehlungen und führende regulatorische Systeme angepasst. Gemäß den "Provisions for Medical Device Registration" (CFDA Order No. 4) besteht die Verpflichtung zur Einführung eines umfassenden Qualitätsmanagementsystems für alle Risikoklassen von Medizinprodukten.
Im Januar 2017 wurde die internationale Version der Norm ISO 13485:2016 von der damaligen CFDA als chinesischer Standard YY/T 0287-2017/ISO 13485:2016 "Medical devices--Quality management systems--Requirements for regulatory purposes" veröffentlicht. Diese Veröffentlichung trat am 1. Mai 2017 in Kraft.
Post-market surveillance
Für ausländische Hersteller, die einen "Bevollmächtigten" gemäß Artikel 14 der Order No. 4, 2014 benötigen, besteht die Verpflichtung, mit Hilfe des Bevollmächtigten Marktbeobachtungen durchzuführen, Rückmeldungen aus dem Markt zu sammeln und auszuwerten sowie gegebenenfalls erforderliche Vorkommnismeldungen vorzunehmen.
Für Medizinprodukte aller Risikoklassen, die erstmals in China zugelassen oder "gelistet" (Filing) wurden, muss der Registrant innerhalb von 60 Tagen nach jedem Jahr einen "Periodic Risk Assessment Report" des Vorjahres ausfüllen. Für Klasse II- und Klasse III-Medizinprodukte ist dies über das "National Medical Device Adverse Event Monitoring Information System" einzureichen, während für Klasse I-Medizinprodukte der Bericht vom Registrierungsantragsteller aufbewahrt werden muss.
Für Klasse I-Medizinprodukte wird in den ersten 5 Jahren nach Erhalt des Zertifikats jährlich ein "Periodic Risk Assessment Report" erstellt, danach ist keine weitere regelmäßige Risikobewertung erforderlich.
Wenn die Registrierung von Klasse II und Klasse III-Medizinprodukten erneuert wurde, muss der Registrierungsantragsteller beim nächsten Verlängerungsantrag den "Periodic Risk Assessment Report" für den aktuellen Registrierungszyklus ausfüllen und auf Ersuchen der NMPA die Berichte bereitstellen.
Änderungen
Änderungen an Importprodukten müssen in der Regel zunächst im Ursprungs- oder Herstellungsland zugelassen sein. Die NMPA unterscheidet zwischen wesentlichen und nichtwesentlichen Änderungen, wobei wesentliche Änderungen Folgendes umfassen:
- Änderung des Produktnamens
- Änderung der Modellnummer
- Änderung der Spezifikationen
- Änderung der Produktstruktur und -komponenten
- Änderung der Indikationen/Zweckbestimmung
- Änderung der Product Technical Requirements
- Änderung der Herstellungsstandorte
Wesentliche Änderungen können zusätzliche Laborprüfungen und/oder klinische Studien erfordern. Sie unterliegen einer gründlichen technischen und wissenschaftlichen Bewertung durch die NMPA, die in der Regel mehrere Monate dauert.
Die Gesamtlaufzeit der Zulassung ändert sich jedoch nicht nach erfolgreicher Durchführung der Änderungen.
Spezielle Zulassungsverfahren
Die NMPA bietet spezielle Zulassungsverfahren an, die als "Priority Review" bekannt sind. Seit dem 1. Januar 2017 ist das "Priority Review and Approval Procedure for Medical Devices" aktiv. Dieses Verfahren gilt für Produkte, die folgende Kriterien erfüllen: sie wurden im Rahmen des "National Science and Technology Major Project" oder des "National Key Research and Development Plan" entwickelt; sie dienen der Erkennung oder Behandlung seltener Erkrankungen, Tumorerkrankungen, geriatrischer oder pädiatrischer Erkrankungen, für die keine alternative effektive Methode verfügbar ist; oder es besteht ein dringender klinischer Bedarf ohne Alternativmethode auf dem chinesischen Markt. Die NMPA prüft die Voraussetzungen für das Priority Review-Verfahren und beschleunigt dann das Verfahren mit intensivierter Kommunikation zwischen Behörde und Antragsteller.
Weitere besondere Zulassungsverfahren umfassen das "Accelerated Approval for Devices applicable to Emergency Public Health Incidents" und das "Fast Track Approval for Innovative Devices".
Good to know:
Normen
In China gibt es drei Haupttypen von regulatorischen Dokumenten für Medizinprodukte:
Verordnungen: Die "Regulation for the Supervision and Administration of Medical Devices" legt grundlegende Vorschriften fest. Sie wurde erstmals 2002 veröffentlicht, 2014 und 2017 überarbeitet und trat am 1. Juni 2021 in Kraft. Sie umfasst 107 Artikel und behandelt Aspekte wie Produktregistrierung, Herstellung, Betrieb und Überwachung.
Weitere "Orders" und "Measures": Diese Dokumente, wie die "Rules for Classification of Medical Devices" und die "Administrative Measures for Medical Device Registration", enthalten detaillierte regulatorische Anforderungen und stehen hierarchisch unter den Verordnungen. Es gibt auch "Notes" und "Guidelines", die von der NMPA herausgegeben werden, um aktuelle Hinweise und Interpretationen zu geben, obwohl sie keine rechtliche Bindung haben.
Standards: Diese repräsentieren den Stand der Technik in verschiedenen Bereichen des Medizinproduktelebenszyklus. Von den insgesamt 1758 nationalen und industriellen Standards für Medizinprodukte in China sind 397 verbindlich, während die anderen 1361 von der NMPA empfohlen werden. Während chinesische Standards oft internationale ISO-Standards entsprechen, können sie von diesen abweichen, was zu Anwendungsdisparitäten führen kann.
Die chinesischen Normen verwenden unterschiedliche Präfixe, um ihre Art und Verbindlichkeit zu kennzeichnen:
- GB: Steht für verpflichtende nationale Normen.
- GB/T: Kennzeichnet empfohlene nationale Normen.
- YY: Wird für verpflichtende Industrienormen verwendet, ähnlich den ISO-Normen.
- YY/T: Bezeichnet empfohlene Industrienormen, die beispielsweise auf ISO-Normen basieren.
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