Biokompatibilität von Medizinprodukten: Der Nachweis nach ISO 10993
Medizinprodukte, Biomaterialien oder Werkstoffe sind biokompatibel, wenn sie in direktem oder indirektem Kontakt zu einem Organismus keine unerwünschten Reaktionen hervorrufen. Der Nachweis der Biokompatibilität wird für alle Medizinprodukte über die Normenreihe ISO 10993 „Biologische Bewertung von Medizinprodukten“ erbracht. Dieser Leitfaden deckt Definition, regulatorische Anforderungen (MDR, FDA), die wichtigsten Normteile (insbesondere ISO 10993-1, -17 und -18), die Kategorisierung nach Kontaktart und -dauer sowie den praktischen Ablauf einer Biokompatibilitätsprüfung ab.
Was ist Biokompatibilität? Definition & regulatorische Bedeutung
Nach der internationalen Normendefinition in ISO 10993-1 bezeichnet Biokompatibilität die „Fähigkeit eines Medizinprodukts oder Werkstoffs, in einer spezifischen Anwendung mit einer angemessenen Gewebereaktion zu funktionieren“. Entscheidend ist: Es gibt keine absolute Biokompatibilität, sondern immer nur Biokompatibilität im Hinblick auf die konkrete klinische Anwendung — Kontaktart, Kontaktdauer und Patientenpopulation bestimmen, welche Reaktionen akzeptabel sind und welche nicht.
Abgrenzung zu verwandten Begriffen
- Biokompatibilität — Eigenschaft des Materials/Produkts in seinem definierten klinischen Einsatz
- Bioverträglichkeit — umgangssprachlich häufig synonym verwendet, jedoch ohne klare Normdefinition
- Biologische Sicherheit — übergeordnete MDR-Anforderung, die Biokompatibilität als einen Teilaspekt enthält
Warum ist der Biokompatibilitäts-Nachweis Pflicht?
Die MDR (Verordnung (EU) 2017/745) fordert in Anhang I Kapitel II § 10 „Chemische, physikalische und biologische Eigenschaften“ den Nachweis der biologischen Sicherheit für jedes Medizinprodukt — unabhängig von der Risikoklasse (I, IIa, IIb oder III). Der konkrete Umfang richtet sich nach Kontaktart und -dauer: Ein Class-I-Pflaster mit intaktem Hautkontakt benötigt meist nur eine Risikoanalyse mit Literatur- und Materialhistorie-Daten, ein Class-III-Implantat dagegen den vollständigen Prüfkatalog nach ISO 10993.
Parallel fordert die FDA dieselbe Systematik für Premarket-Submissions (510(k), PMA, De Novo) über ihre Final Guidance „Use of International Standard ISO 10993-1“ (aktualisiert September 2023). In Deutschland konkretisiert das MPDG (Medizinprodukte-Durchführungsgesetz) die MDR und verweist für den Biokompatibilitäts-Nachweis direkt auf die harmonisierten Teile der ISO-10993-Serie.
Biokompatibilität: Wechselwirkungen mit Fremdkörpern
Die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Kontaktoberfläche der Fremdkörper sind beim Thema Biokompatibilität von Medizinprodukten entscheidend, da hier Wechselwirkungen zwischen Gewebe, Gewebsflüssigkeiten und Fremdkörpern auftreten. Auch die Freisetzung von Inhaltsstoffen, Partikeln, Verunreinigungen oder Abbauprodukten kann einen Organismus schädigen. Ein Material kann aber auch aufgrund seiner Struktur für Medizinprodukte ungeeignet sein, obwohl die Materialien unbedenklich sind (z. B. wenn das Einwachsverhalten bei einem Implantat ungünstig ist).
Vor allem bei Materialien für Implantate unterscheidet man deswegen die Eigenschaften der Biokompatibilität1:
- biotolerant
- es gibt kaum oder nur geringfügige, unerwünschte Nebenreaktionen; meist reicht es nicht für einen uneingeschränkten oder dauerhaften Kontakt
- bioinert
- im Idealfall gibt es keine Wechselwirkungen zwischen Fremdkörper und Organismus; in der Realität wird derartiges Material vom Körper eingekapselt, jedoch ohne Abstoßungsreaktion
- bioaktiv
- es gibt erwünschte Wechselwirkungen, die durch bestimmte Strukturen oder biologische Signale gelenkt werden
Ein Produkt, in diesem Fall ein Medizinprodukt, oder Werkstoff muss bestimmte physikalische Eigenschaften (z. B. Elastizität, Rauheit, Durchlässigkeit) aufweisen, damit es zum Organ oder Gewebe verträglich ist. Auch wenn keine Schadstoffe in den Körper gelangen, kann es dennoch zu unerwünschten Nebenreaktionen kommen (z. B. eine Immunreaktion, Druckschmerz). Neben schädigenden Effekten auf einen Organismus können Fremdkörperreaktionen auch die Funktion des Materials oder Medizinprodukts beeinträchtigen.
Kategorisierung nach Kontaktart und Kontaktdauer
ISO 10993-1:2018 ordnet Medizinprodukte in eine Matrix aus Kontaktart und Kontaktdauer ein — daraus leitet sich direkt der erforderliche Prüfumfang (die biologischen Endpunkte nach Tabelle A.1 der Norm) ab.
Kontaktart (Nature of Body Contact)
- Oberflächenprodukte (Surface Devices): Kontakt mit intakter Haut, intakter Schleimhaut oder verletzter/kompromittierter Oberfläche (z. B. Elektroden, Kontaktlinsen, Wundauflagen)
- Extern kommunizierende Produkte (External Communicating Devices): indirekter Kontakt mit Blut (Blutpfad, z. B. Infusionssets), mit Gewebe/Knochen/Dentin (z. B. Laparoskopie-Instrumente) oder mit zirkulierendem Blut (z. B. Dialysegeräte)
- Implantate (Implant Devices): Kontakt mit Gewebe/Knochen (z. B. orthopädische Implantate) oder mit Blut (z. B. Herzklappen, Stents)
Kontaktdauer (Contact Duration)
- Kurzzeitig (Limited): ≤ 24 Stunden Gesamtexpositionsdauer
- Verlängert (Prolonged): > 24 Stunden bis ≤ 30 Tage
- Langzeit (Long-term): > 30 Tage
Wichtig: Bei Produkten mit Bioakkumulations-Risiko wird die Kontaktdauer immer als Long-term klassifiziert, sofern das Gegenteil nicht explizit begründet werden kann. Gleiches gilt für Produkte mit wiederholter oder kontinuierlicher Anwendung am selben Patienten — hier summieren sich Einzelexpositionen zur Gesamtdauer.
Ausblick: ISO 10993-1:2025
Die neue Ausgabe der Norm (publiziert November 2025, 6. Edition) löst das Table-A.1-Konzept durch einen reinen Risikomanagement-Ansatz ab. Die Terminologie wird tissue-spezifisch (z. B. „contact with breached or compromised surfaces of internal tissues“ statt „implant“), und reasonably foreseeable misuse wird verpflichtender Teil der Bewertung. Wichtig für die Praxis: Die FDA hat ISO 10993-1:2025 bislang nicht anerkannt; auch die EU-Harmonisierung unter MDR steht aus. Aktuell (Stand April 2026) arbeitet die Industrie daher weiterhin mit ISO 10993-1:2018 als operativem Standard.
Biokompatibilität im Kontext der Medizinprodukt-Zulassung
Biokompatibilität spielt eine entscheidende Rolle bei der Zulassung von Medizinprodukten und bezieht sich auf die Verträglichkeit eines Materials mit biologischem Gewebe. Mit anderen Worten bedeutet dies, dass das Material keine unerwünschten Reaktionen im Körper hervorrufen sollte. Hier sind einige Punkte zur praktischen Bedeutung der Biokompatibilität bei der Zulassung:
- Patientensicherheit: Biokompatible Materialien minimieren das Risiko von Immunreaktionen, Entzündungen oder anderen unerwünschten Effekten, die die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.
- Langfristige Verträglichkeit: Die Langzeitauswirkungen von Medizinprodukten müssen berücksichtigt werden, um sicherzustellen, dass sie über einen längeren Zeitraum im Körper verbleiben können, ohne schädliche Folgen zu haben.
- Normen und Richtlinien: Biokompatibilität ist ein wesentlicher Bestandteil internationaler Normen und Richtlinien für die Zulassung von Medizinprodukten, wie beispielsweise ISO 10993 und die harmonisierten Teile dieser Serie.
- Materialauswahl: Hersteller müssen sorgfältig geeignete Materialien auswählen, die den biologischen Anforderungen entsprechen und den spezifischen Anwendungen des Medizinprodukts gerecht werden.
Fazit: Biokompatibilität ist ein essenzieller Aspekt der Medizinproduktentwicklung und -zulassung. Sie gewährleistet nicht nur die Sicherheit der Patienten, sondern auch die langfristige Verträglichkeit von Medizinprodukten im menschlichen Körper. Die Einhaltung internationaler Normen und eine sorgfältige Materialauswahl sind unerlässlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Produkte zu gewährleisten.
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Biologische Bewertung nach ISO 10993: Die Normteile im Überblick
Die Prüfung und Bewertung der biologischen Verträglichkeit nach ISO 10993 sind ein wesentlicher Bestandteil des Risikomanagements und erforderlich für die Zulassung von Medizinprodukten. Der Prüfumfang richtet sich nach der klinischen Anwendung (Art des Körperkontakts und der Kontaktdauer). Das Gefährdungspotential ist anhand der Versuchsergebnisse zu bewerten.
Man kann auf Tests verzichten, wenn relevante Endpunkte über bereits vorhandene Daten als ausreichend bewertet werden — z. B. wenn ein Medizinprodukt äquivalent zu einem bereits zugelassenen Produkt ist. Andererseits können auch Tests außerhalb der Norm erforderlich sein, wenn die biologische Sicherheit nicht allein durch die normativ vorgeschriebenen Tests belegt werden kann.
Die Planung und Ergebnisse werden in einem Biologischen Bewertungsplan (BEP) und einem Biologischen Bewertungsreport (BER) zusammengefasst, in dem übergreifende Schlussfolgerungen zur biologischen Sicherheit des Medizinprodukts und das Risiko bewertet werden.
ISO 10993-1: Risikomanagement-Framework
Teil 1 ist die Dachnorm der gesamten Serie. Er koppelt die biologische Bewertung an das übergeordnete Risikomanagement nach ISO 14971, definiert die Kategorisierung nach Kontaktart/-dauer und legt fest, welche biologischen Endpunkte (z. B. Zytotoxizität, Sensibilisierung, Irritation, Systemische Toxizität, Implantation) in Abhängigkeit der Produktkategorie zu betrachten sind. Alle weiteren Teile der Serie liefern Prüf- oder Bewertungsmethoden für einzelne Endpunkte.
ISO 10993-5: In-vitro-Zytotoxizität
Teil 5 deckt den Basis-Endpunkt nahezu jeder Biokompatibilitätsprüfung ab: Mit Zell-Kultur-Assays (z. B. MTT, Neutralrot-Aufnahme, direkter Kontakt oder Extraktmethode) wird geprüft, ob Material-Extrakte Zellen schädigen. Seit 2009 reine In-vitro-Prüfung — ein früher Meilenstein der 3R-Umsetzung (Replace, Reduce, Refine).
ISO 10993-10 und ISO 10993-23: Sensibilisierung & Irritation
Mit der Veröffentlichung von ISO 10993-23:2021 wurde die Irritationsprüfung aus Teil 10 ausgegliedert und als eigenständige Norm etabliert. Die wichtigste Neuerung: ISO 10993-23 erlaubt ausdrücklich In-vitro-Tests auf rekonstruierter humaner Epidermis (RhE) als bevorzugte Methode — ein weiterer Schritt weg vom Tierversuch. Teil 10 bleibt zuständig für die Sensibilisierungsprüfung (Local Lymph Node Assay oder Guinea Pig Maximization Test).
ISO 10993-11: Systemische Toxizität
Teil 11 adressiert systemische Wirkungen nach akuter, subakuter, subchronischer oder chronischer Exposition. Je nach Kontaktdauer sind unterschiedliche Studien-Designs gefordert — von der einmaligen Einzeldosis-Prüfung bis zur 13-Wochen- oder 2-Jahres-Studie.
ISO 10993-17:2023 – Toxikologische Risikobewertung
Teil 17 wurde im Herbst 2023 nach über 20 Jahren grundlegend überarbeitet und umbenannt: vom früheren Titel „Methods for the establishment of allowable limits for leachable substances“ zum neuen „Toxicological risk assessment of medical device constituents“. Die Norm ist seit der Commission Implementing Decision (EU) 2024/815 vom 6. März 2024 unter MDR harmonisiert.
Der Kern der neuen Ausgabe: Ein systematischer Rahmen für die toxikologische Bewertung mit vier Schritten — Gefahrenidentifikation, Expositionsabschätzung, Dose-Response-Analyse und Risikocharakterisierung. Praktisch wird über den Margin of Safety (MoS) entschieden: Das Verhältnis aus unbedenklicher Schwellendosis (Tolerable Intake, TI) zur patientenseitigen maximalen Exposition muss > 1 sein, damit ein Stoff akzeptabel ist.
Neu eingeführt wurde der Toxicological Screening Limit (TSL) — ein Konzept, das unterhalb des AET (Analytical Evaluation Threshold) eine zusätzliche Triage erlaubt: Stoffe mit Dosen unterhalb des TSL können pauschal als nicht toxikologisch relevant eingestuft werden, ohne individuelle Bewertung. Die Norm unterscheidet außerdem drei Dauer-Limits: short-term, prolonged-use und lifetime.
ISO 10993-18:2020 – Chemische Charakterisierung
Teil 18 beschreibt, wie die chemische Zusammensetzung eines Medizinprodukts und die daraus freisetzbaren Stoffe (Extractables & Leachables, E&L) systematisch erfasst werden. Die chemische Charakterisierung ist der Startpunkt der biologischen Bewertung nach dem heutigen risikobasierten Ansatz: Wer die Stoffe kennt, kann gezielt auf biologische Tests verzichten, die ohnehin keine zusätzliche Information liefern würden.
Die wichtigste Kenngröße ist der Analytical Evaluation Threshold (AET) — die Konzentrationsschwelle, oberhalb derer eine Substanz in Extraktionstests identifiziert und toxikologisch bewertet werden muss. Die Formel lautet:
AET = (DBT × A × UF) / (B × C)
mit DBT = dosisbasierte Schwelle, A = Anzahl Produkte, UF = Unsicherheitsfaktor der analytischen Methode, B = Extraktvolumen und C = klinische Exposition. Eine detaillierte Herleitung und Beispielrechnung finden Sie in unserem Artikel zum Analytical Evaluation Threshold.
Typische Prüfmethoden
- GC-MS (Gaschromatographie-Massenspektrometrie) — für flüchtige und halbflüchtige organische Stoffe
- LC-MS (Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie) — für polare und schwerflüchtige organische Stoffe
- ICP-OES / ICP-MS — für anorganische Elemente (Metalle)
- Headspace-GC — für spezifische Rückstände z. B. von Sterilisationsprozessen (Ethylenoxid)
Wann ist ISO 10993-18 erforderlich?
Typische Auslöser sind: unbekannte oder proprietäre Materialmischungen, Änderung der Rezeptur, Wechsel des Lieferanten, neuer Fertigungs- oder Sterilisationsprozess sowie Equivalenz-Argumentationen gegenüber einem Vorgängerprodukt. In der Praxis gilt: Ohne belastbare chemische Charakterisierung ist die biologische Bewertung nach heutigem Stand der Technik kaum mehr konsensfähig.
Biokompatibilitätsprüfung: Ablauf in vier Schritten
- Biologische Risikoanalyse (Biological Evaluation Plan, BEP): Kontaktkategorisierung, Materialscreening, Gap-Analyse gegen ISO 10993-1 Endpunktmatrix — typischerweise 2-3 Wochen.
- Prüfmatrix-Definition & Laborauswahl: Für jeden offenen Endpunkt die passende Prüfmethode (Norm-Teil, Testkonzept, GLP-Anforderung) festlegen, Labor anfragen — 1-2 Wochen.
- Prüfungsdurchführung: Eigentliche Laboranalysen. Zytotoxizität in 3-4 Wochen, E&L-Studie inkl. toxikologischer Bewertung 2-4 Monate, chronische Implantat-Studien 13 Wochen bis 2 Jahre — insgesamt je nach Umfang 6-16 Wochen.
- BER-Erstellung & Einreichungs-Reife: Zusammenführung aller Daten im Biological Evaluation Report mit Executive Summary, Risikoanalyse, Testdaten, chemischer Charakterisierung, toxikologischer Bewertung und Gesamtschlussfolgerung — 2-4 Wochen.
Die Gesamtlaufzeit einer kompletten Biokompatibilitätsprüfung liegt damit typischerweise zwischen 3 und 9 Monaten, abhängig von Produktkomplexität, Prüfumfang und Labor-Kapazitäten.
FDA-Anforderungen & Abgrenzung EU/USA
Für den US-Markt gilt die FDA Final Guidance „Use of International Standard ISO 10993-1“ in der Version vom September 2023. Kernaussagen:
- Die FDA erkennt weiterhin ISO 10993-1:2018 als Basis an; die 2025er-Version ist bislang nicht eingeführt.
- Attachment G der Guidance räumt eine wichtige Erleichterung ein: Für Produkte mit intaktem Hautkontakt, die aus bekannten synthetischen Polymeren oder natürlichen Geweben bestehen und eine dokumentierte Safe-Use-Historie vorweisen, kann auf Biokompatibilitäts-Tests verzichtet werden. Stattdessen reichen Materialliste, Safe-Use-Nachweis und Bestätigung, dass keine Ausschlusskriterien (z. B. neuartige Materialien, Adhäsive, Hydrogele, Metalle) vorliegen.
- Für alle anderen Produktkategorien gilt die volle Endpunkt-Matrix nach ISO 10993-1 Table A.1.
Unterschiede EU vs. USA liegen vor allem in der Auswahl der harmonisierten Normteile: Unter MDR sind z. B. EN ISO 10993-17:2023 und EN ISO 10993-23:2021 harmonisiert, während die FDA ihre eigene Liste anerkannter Konsens-Standards pflegt. Der inhaltliche Kern (Risikomanagement, chemische Charakterisierung als Startpunkt, toxikologische Bewertung) ist jedoch beidseitig identisch.
Biokompatibilität von Medizinprodukten im Dialog
Unsere Seminare zum Thema Biokompatibilität von Medizinprodukten erfreut sich in unserer Academy großer Beliebtheit. Damit Sie einen Einblick in die Themenfelder und den Dialog zwischen den Seminarteilnehmer*innen und unserer Expertin Dr. Anja Rämisch bekommen, haben wir hier einige der wichtigsten Rückfragen der Teilnehmer*innen für Sie zusammengefasst – und natürlich auch die fachkundigen Antworten von Dr. Rämisch.
Frage unserer Seminarteilnehmer*innen:
Wie unterscheidet man zwischen persönlicher Schutzausrüstung und Medizinprodukt? Wo ist hier die Grenze?
Antwort Dr. Anja Rämisch:
Schauen wir uns zunächst einmal die Definitionen für die beiden Begriffe an. Medizinprodukte sind Produkte mit medizinischer Zweckbestimmung, die vom Hersteller für die Anwendung beim Menschen bestimmt sind und primär physikalisch wirken. Unter persönlicher Schutzausrüstung versteht man jede Ausrüstung, die dazu bestimmt ist, von den Beschäftigten benutzt oder getragen zu werden, um sich gegen eine Gefährdung für ihre Sicherheit und Gesundheit zu schützen. Ob ein Produkt als Medizinprodukt oder persönliche Schutzausrüstung eingestuft wird, hängt von seiner Zweckbestimmung ab. Wenn in der Zweckbestimmung der Schutz des Patienten im Vordergrund, handelt es sich um ein Medizinprodukt.
Frage unserer Seminarteilnehmer*innen:
Wie kann ich die Äquivalenz zweier Produkte nachweisen?
Antwort Dr. Anja Rämisch:
Für den Nachweis der Vergleichbarkeit zweier Produkte werden strenge Kriterien in der jetzigen Fassung der ISO 10993-1 formuliert:
- Sowohl die qualitative wie auch die quantitative Materialzusammensetzung muss vergleichbar sein.
- Die Vergleichbarkeit des Herstellungsprozesses muss gewährleistet sein.
- Die Produkte sollen in der Geometrie und den physikalischen Eigenschaften übereinstimmen.
- Die klinische Anwendung sollte übereinstimmen.
Diese Kriterien machen es fast unmöglich, Vergleichsprodukte von anderen Herstellern für die biologische Bewertung heranzuziehen, da die Informationen zur Zusammensetzung und zum Herstellungsprozess meist nicht vorhanden sind. Jeder Unterschied oder jede Datenlücke muss daher in der biologischen Bewertung adressiert und bewertet werden. Eine chemische Analyse ist ein guter Ansatz für das Herleiten der Materialäquivalenz.
Unsere Expertinnen zum Thema Biokompatibilität von Medizinprodukten
In unserem Team haben wir zwei ausgewiesende Expertinnen, die ihr Wissen, ihr Know-how und ihre jahrelange Erfahrung gerne mit Ihnen teilen.
Dr. Alexandra Deters
Dr. Alexandra Deters ist Toxikologin mit Sachkunde nach § 47 des Infektionsschutzgesetzes. Als Trainerin schult sie bei der qtec Academy Medizinproduktehersteller, Pharmaunternehmen, Behörden und Benannte Stellen in den Bereichen Bewertung des Zoonoserisikos und biologische Sicherheit.
Dr. Anja Rämisch
Dr. Anja Rämisch ist zertifizierte Fachtoxikologin und Mitglied der Deutschen Gesellschaft für Pharmakologie und Toxikologie. Als Trainerin schult sie bei der qtec Academy Medizinproduktehersteller, Pharmaunternehmen, Behörden und Benannte Stellen in den Bereichen biologische Sicherheit, Toxikologie und chemische Analyse.
Frequently Asked Questions (FAQ):
Hinweis: Diese FAQ bietet allgemeine Informationen und ersetzt nicht die spezifischen Anforderungen und Richtlinien für die Biokompatibilität von Medizinprodukten in Ihrer Region.
Referenzen & Quellen
[1] Thieme Verlag mit Römpp Lexikon online auf roempp.thieme.de
[2] ISO 10993-1:2018 — Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process. ISO, Genf.
[3] ISO 10993-17:2023 — Biological evaluation of medical devices – Part 17: Toxicological risk assessment of medical device constituents. ISO, Genf.
[4] ISO 10993-18:2020 — Biological evaluation of medical devices – Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process. ISO, Genf.
[5] ISO 10993-23:2021 — Biological evaluation of medical devices – Part 23: Tests for irritation. ISO, Genf.
[6] FDA: Use of International Standard ISO 10993-1, „Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process“. Final Guidance, September 2023.
[7] Verordnung (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte (MDR), Anhang I Kapitel II § 10.
[8] Commission Implementing Decision (EU) 2024/815 vom 6. März 2024 zur Harmonisierung technischer Normen für Medizinprodukte.
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