AET – Was ist das?
25. April 2022Das Thema Biokompatibilität ist eines der aktuell heißesten Eisen in der Medizintechnik. Eine wesentliche Komponente für die biologische Sicherheitsbewertung stellt die chemische Charakterisierung herauslösbarer Substanzen dar. Die Herangehensweise ist in der ISO 10993-18 beschrieben, welche 2020 zum letzten Mal aktualisiert wurde. Mit der Veröffentlichung der ISO 10993-18:2020 zur chemischen Charakterisierung eingesetzter Materialien in Medizinprodukten wurde auch der Begriff des AETs eingeführt. Wir wollen erklären, was AET bedeutet und inwiefern er die Biokompatibilitätsbewertung beeinflusst.
Wofür steht AET?
Der AET ist ein Begriff aus der Analytik und legt fest ab welcher Konzentration eine herauslösbare Substanz identifiziert und toxikologisch bewertet werden muss. Mit anderen Worten: unterhalb dieses Wertes geht man von einem vernachlässigbaren Risiko für systemisch toxische Effekte aus.
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Die Berechnung des AETs
Die Grundlage für die Ableitung des AETs bildet das sogenannte TTC-Konzept oder auch „Threshold of Toxicological Concern“ Dieses Konzept stammt ursprünglich aus dem Lebensmittelbereich. Hier hat man sich eine Vielzahl organischer Substanzen mit unterschiedlichen chemischen Strukturen und toxikologischen Potentialen angeschaut, um Grenzwerte abzuleiten unterhalb dessen das Risiko für systemische Effekte oder gentoxische Effekte zu vernachlässigen ist. Dabei wird die Gentoxizität (Erbgut-verändernde Substanzen) als sensitivster Endpunkt angesehen.
Neben dem TTC-Grenzwert (DBT) werden außerdem Daten zur klinischen Anwendung (wie viele Produkte werden gleichzeitig verwendet, wie lang ist die Anwendungsdauer?) und zur analytischen Methodik (Produktmengen, Extraktionsvolumen, Unsicherheitsfaktoren der analytischen Methode) benötigt. Die Berechnungsformel sieht dann wie folgt aus:
Dabei ist DBT der dosisbasierte Schwellenwert, A die Anzahl der extrahierten Medizinprodukte, UF der Unsicherheitsfaktor der Analysenmethode, B das Volumen des Extraktes und C die klinische Exposition.
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Fakten rund um den AET
Welche Daten muss ich dem Labor oder Dienstleister liefern, um einen AET abschätzen zu können?
- Produktgrößen, die in der Klinik eingesetzt werden
- Maximale Anzahl an Produkten, die gleichzeitig eingesetzt werden
- Anwendungsdauer eines Produktes und evtl. Wechselhäufigkeit
Bei verschiedenen Produkttypen kann es auch sein, dass der AET nicht aufgrund der Anzahl von Produkten sondern der Kontaktfläche oder Masse ermittelt werden sollte.
Was muss das Labor liefern?
- Das Extraktionsvolumen
- Die Anzahl an Produkten die extrahiert werden
- Den Unsicherheitsfaktor der Analysenmethode
Bei verschiedenen Produkttypen kann es auch sein, dass der AET nicht aufgrund der Anzahl von Produkten sondern der Kontaktfläche oder Masse ermittelt werden sollte.
Warum sollte ich die AET Berechnung in erfahrene Hände legen
- Die Auswahl des richtigen TTC Wertes unterliegt gewissen Bedingungen (nicht für alle organischen Stoffe zulässig)
- Die Entscheidung getroffen werden muss, ob nach Anzahl, Oberfläche oder Masse des Produktes berechnet werden muss
- Gegebenenfalls der DBT an das relevante Patientenkollektiv angepasst werden muss
Der AET in der Biokompatibilitätsbewertung
Am Schluss steht noch die Frage, welchen Einfluss der AET Wert auf die gesamte biologische Bewertung hat. Mit der Einführung des AET Wertes mussten viele Labore feststellen, dass ihre Detektionsgrenzwerte für analytische Methoden zum Screening herauslösbarer Substanzen zu hoch waren vor allem bei Produkten mit hoher Kontaktoberfläche. Daher wurden die Versuchsmethoden entsprechend adaptiert zum Beispiel durch Aufkonzentrierung der Extrakte.
Welche Folgen hat die Anpassung der Versuchsmethodik?
- Die Aufkonzentrierung der Extrakte kann zum Ausfällen von Substanzen führen.
- Durch die Aufkonzentrierung können Abbauprodukte entstehen, die unter physiologischen Bedingungen nicht entstehen.
- Flüchtige Substanzen können durch die Aufkonzentrierung verloren gehen.
- Die höhere Sensitivität der Messmethode führt zur erhöhten Anzahl an herauslösbaren Substanzen, die bewertet werden müssen.
Zusammenfassend ist der AET Wert heute nicht mehr aus der chemischen Charakterisierung wegzudenken. Die Einführung das analytischen Schwellenwertes hat zu einer höheren Sensitivität der analytischen Screening Methoden geführt, die letztendlich in einen erhöhten Aufwand bei der toxikologischen Bewertung herauslösbarer Substanzen gipfelt.
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